楊 雪 栗付民 韓靈龍

許昌市中心醫(yī)院，河南 許昌461000

顱腦損傷具有病情重、病死率高等特點(diǎn)，屬神經(jīng)外科常見疾病，且近年來其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)［1-3］。顱腦損傷的死亡原因主要為嚴(yán)重顱內(nèi)高壓、腦水腫及腦挫裂傷等，有效解除顱內(nèi)高壓、清除腦水腫為治療疾病的關(guān)鍵。血腫清除與去骨瓣減壓術(shù)可清除血腫快與嚴(yán)重挫傷腦組織等一系列占位病變，減壓效果理想，能迅速減輕腦組織受壓，效果肯定，但因手術(shù)直接創(chuàng)傷或術(shù)中缺血缺氧、缺血再灌注損傷等易造成機(jī)體產(chǎn)生一系列炎癥應(yīng)激反應(yīng)，影響腦氧代謝與腦認(rèn)知功能，增加圍術(shù)期心腦血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，危及患者生命［4］。因此，探尋一種顱腦損傷圍術(shù)期安全有效的麻醉方案一直受到臨床工作者重點(diǎn)關(guān)注。

研究報(bào)道，顱腦手術(shù)中理想麻醉手段不僅需麻醉誘導(dǎo)迅速、鎮(zhèn)痛充分，還需緩解炎癥反應(yīng)，降低腦氧代謝，盡可能保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及主要臟器灌注，保護(hù)腦功能［5］。右美托咪定屬新型腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可起到良好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗交感等作用，且不存在呼吸抑制作用，有助于緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)情況，穩(wěn)定生命體征，臨床應(yīng)用逐漸增加［6-7］。2009 年被中國國家藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可應(yīng)用到機(jī)械通氣及氣管插管時(shí)鎮(zhèn)靜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示右美托咪定可減輕大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷，起到腦保護(hù)作用［8］。利多卡因?qū)脔０奉惵樽硭帲善鸬搅己面?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，且能一定程度保護(hù)腦功能［9-10］。由此可推測(cè)右美托咪定結(jié)合利多卡因可更有效減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，加強(qiáng)腦保護(hù)作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）為經(jīng)典炎癥因子，血糖（GLU）、腎上腺素（E）、皮質(zhì)醇（Cor）為重要應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白屬腦損傷指標(biāo)，測(cè)定上述指標(biāo)血清水平可為判定患者炎性應(yīng)激反應(yīng)和腦損傷情況提供客觀依據(jù)。但目前臨床尚未見右美托咪定結(jié)合利多卡因應(yīng)用于顱腦損傷手術(shù)患者的研究報(bào)道，本研究首次分析兩者結(jié)合對(duì)顱腦損傷手術(shù)患者術(shù)后炎性應(yīng)激反應(yīng)和腦損傷的影響，以期為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018-03—2020-05許昌市中心醫(yī)院顱腦損傷手術(shù)患者102例，以簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為觀察組（n=51）、對(duì)照組（n=51）。2 組性別、體重指數(shù)（BMI）、年齡、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分、受傷至入院時(shí)間、美國麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)（ASA）、合并疾病等基線資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT 檢查確診為重度顱腦損傷；②手術(shù)指征明確，行血腫清除與去骨瓣減壓術(shù)；③ASA 分級(jí)處于Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④近3 個(gè)月未應(yīng)用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物；⑤文化程度中學(xué)及以上，術(shù)前無認(rèn)知功能障礙；⑥患者家屬知曉本研究麻醉方案，簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦疝晚期或腦死亡；②存在呼吸衰竭、心力衰竭、休克等表現(xiàn)；③合并肝、腎、肺等臟器功能嚴(yán)重障礙者；④入院時(shí)GCS評(píng)分＞12分者；⑤合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙者；⑥合并上呼吸道感染者；⑦對(duì)右美托咪定、利多卡因過敏者。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法：2組術(shù)前均禁食10 h，禁飲4 h，入室后創(chuàng)建外周靜脈通路，密切監(jiān)測(cè)血壓、血氧飽和度、心電圖、心率等情況；①麻醉誘導(dǎo)：靜推0.8 mg/kg羅庫溴銨，0.5 μg/kg 舒芬太尼，0.2 mg/kg 依托咪酯，0.02 mg/kg 咪達(dá)唑侖，誘導(dǎo)后實(shí)施氣管插管，以麻醉機(jī)調(diào)節(jié)通氣，參數(shù)設(shè)定：潮氣量8～10 mL/kg，呼吸比1∶2，呼吸頻率12～14次/min，吸入氧濃度為100%，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）為3.99～4.66 kPa。②麻醉維持：予以2～3 ng/mL 瑞芬太尼，1.5～2.0 μg/mL 丙泊酚持續(xù)靶控輸注，并持續(xù)吸入七氟醚（濃度在1.0%以下），使電腦雙頻譜指數(shù)維持在40～60，視需要間斷予以肌松藥順阿曲庫銨。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組在麻醉誘導(dǎo)前予以1.5 mg/kg 利多卡因（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043676），術(shù)中應(yīng)用2 mg/（kg·h）速度靜脈維持到術(shù)畢。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組麻醉誘導(dǎo)前予以0.6 μg/kg 右美托咪定（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183220）輸注15 min，而后以0.2 μg/（kg·h）速度維持到術(shù)畢。術(shù)畢患者潮氣量達(dá)6 mL/kg，血氧飽和度≥95%。自主呼吸恢復(fù)、循環(huán)穩(wěn)定且可執(zhí)行語言指令時(shí)采取拔管。

1.3.2 檢測(cè)方法：麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)畢拔管時(shí)（T3）、術(shù)后12 h（T4）、術(shù)后24 h（T5）分別采集受檢者5 mL 清晨空腹靜脈血樣，離心機(jī)離心10 min，取血清，冰箱內(nèi) 70 ℃凍存；以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TNF-α、IL-6、E、Cor、NSE、S-100β蛋白水平，試劑盒購于上?；鈱?shí)業(yè)有限公司；免疫比濁法測(cè)定血清hs-CRP水平，試劑盒購于北京方程嘉鴻科技有限公司；快速血糖儀測(cè)定GLU水平，有關(guān)操作均嚴(yán)格按儀器及試劑盒說明書完成。

1.4 觀察指標(biāo)（1）2組T0、插管后即刻（T1）、開顱時(shí)（T2）、T3 時(shí)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)［平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）］水平。（2）2 組T0、T3、T4、T5 時(shí)血清炎癥因子指標(biāo)（TNF-α、hs-CRP、IL-6）水平。（3）2組T0、T3、T4、T5時(shí)血清應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)（GLU、E、Cor）水平。（4）2組T0、T3、T4、T5 時(shí)血清腦損傷指標(biāo)（NSE、S-100β蛋白）水平。（5）2 組T0、術(shù)后3 d、術(shù)后1 周認(rèn)知功能狀態(tài)，以MMSE 量表評(píng)估，滿分30 分，分值越低認(rèn)知功能狀態(tài)越差［11］。（6）2 組不良反應(yīng)與術(shù)后1 周認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況，若術(shù)后MMSE 分值≤24 分則判斷為認(rèn)知功能障礙［12］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）描述，行χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué) 2組T0時(shí)MAP及HR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組T1、T2、T3 時(shí)MAP 與HR水平較對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 2組血流動(dòng)力學(xué)比較 （±s）Table 2 Comparison of hemodynamics of two groups （±s）

表2 2組血流動(dòng)力學(xué)比較 （±s）Table 2 Comparison of hemodynamics of two groups （±s）

注：與本組T0對(duì)比，aP＜0.05

項(xiàng)目MAP（kPa）T3 10.37±0.73a 11.49±0.92a 6.739＜0.001 69.42±5.17a 78.06±6.84a 7.196＜0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值n 51 51 HR（次/min）51 51 T0 10.94±0.87 11.02±0.79 0.486 0.628 73.53±5.69 74.28±6.15 0.639 0.524 T1 10.52±0.84a 11.94±0.95a 7.997＜0.001 68.07±5.36a 79.16±7.03a 8.959＜0.001 T2 10.16±0.78a 12.51±1.04a 12.910＜0.001 70.26±5.81a 81.07±7.95a 7.840＜0.001

圖1 2組血流動(dòng)力學(xué)比較Figure 1 Comparison of hemodynamics of two groups

2.2 炎癥因子 2 組T0 時(shí)血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5時(shí)血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平較T0時(shí)提高，但觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 應(yīng)激反應(yīng) 2 組T0 時(shí)血清GLU、E、Cor 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5 時(shí)血清GLU、E、Cor 水平較T0 時(shí)增高，但聯(lián)合組低于Dex組、Dez組（P＜0.05）。見表4。

表3 2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α, hs-CRP and IL-6 levels between the two groups （±s）

表3 2組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α, hs-CRP and IL-6 levels between the two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

項(xiàng)目TNF-α（ng/L）n 51 51 hs-CRP（mg/L）51 51 IL-6（pg/mL）組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值51 51 T0 29.07±6.46 28.69±6.70 0.292 0.771 14.81±3.05 14.43±3.26 0.608 0.545 14.25±4.12 13.58±3.79 0.855 0.395 T3 32.74±7.62a 38.26±7.93a 3.584＜0.001 52.47±18.39a 76.28±21.51a 6.009＜0.001 21.42±7.38a 36.79±9.52a 9.112＜0.001 T4 36.53±8.57a 43.15±9.28a 3.743＜0.001 83.02±25.84a 126.97±32.69a 7.532＜0.001 36.04±10.57a 52.35±13.74a 6.719＜0.001 T5 33.49±6.74a 39.62±7.69a 4.281＜0.001 67.58±21.40a 109.23±28.61a 8.325＜0.001 29.85±8.46a 41.96±10.50a 6.414＜0.001

表4 2組血清GLU、E、Cor水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum GLU, E, Cor levels between the two groups （±s）

表4 2組血清GLU、E、Cor水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum GLU, E, Cor levels between the two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

項(xiàng)目GLU（mmol/L）T5 4.79±0.37a 5.07±0.45a 3.432＜0.001 126.03±9.65a 134.58±10.51a 4.279＜0.001 235.86±9.47a 246.81±10.62a 5.496＜0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值n 51 51 E（mmol/L）51 51 Cor（μg/L）51 51 T0 4.62±0.46 4.76±0.38 1.676 0.096 119.49±10.02 121.51±9.24 1.058 0.292 226.57±8.62 228.02±7.58 0.902 0.369 T3 4.95±0.62a 5.82±0.78a 6.236＜0.001 136.93±13.26a 152.47±16.35a 5.272＜0.001 245.97±12.49a 271.69±15.72a 9.143＜0.001 T4 4.86±0.54a 5.64±0.69a 6.358＜0.001 130.14±11.39a 144.16±14.72a 5.379＜0.001 240.03±10.54a 262.96±12.80a 9.876＜0.001

2.4 腦損傷 2 組T0 時(shí)血清NSE、S-100β蛋白水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2 組T3、T4、T5時(shí)NSE、S-100β蛋白水平較T0 時(shí)增高，但觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

2.5 MMSE評(píng)分 2組T0時(shí)MMSE評(píng)分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組術(shù)后3 d、術(shù)后1周的MMSE評(píng)分較T0 時(shí)降低，但觀察組較對(duì)照組高（P＜0.05）。見表6。

2.6 不良反應(yīng)、術(shù)后1周認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況 2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后1 周認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表7。

表5 2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較 （±s，μg/L）Table 5 Comparison of serum NSE and S-100β protein levels between the two groups （±s，μg/L）

表5 2組血清NSE、S-100β蛋白水平比較 （±s，μg/L）Table 5 Comparison of serum NSE and S-100β protein levels between the two groups （±s，μg/L）

注：與本組T0比較，aP＜0.05

項(xiàng)目NSE n組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值51 51 S-100β蛋白51 51 T0 9.74±1.38 10.09±1.57 1.196 0.235 0.24±0.09 0.27±0.11 1.507 0.135 T3 31.62±4.74a 42.30±6.29a 9.684＜0.001 1.32±0.24a 2.19±0.43a 12.617＜0.001 T4 26.05±3.98a 36.16±5.27a 10.933＜0.001 1.16±0.20a 1.73±0.35a 10.098＜0.001 T5 18.84±3.20a 25.03±4.75a 7.718＜0.001 0.93±0.17a 1.47±0.28a 11.773＜0.001

表6 2組MMSE評(píng)分比較 （±s）Table 6 Comparison of MMSE scores of two groups （±s）

表6 2組MMSE評(píng)分比較 （±s）Table 6 Comparison of MMSE scores of two groups （±s）

注：與本組T0相比，aP＜0.05

術(shù)后1周26.64±0.80a 25.58±0.72a 7.033＜0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值n 51 51 T0 27.96±0.83 27.82±0.75 0.894 0.374術(shù)后3 d 24.37±0.75a 23.25±0.63a 8.166＜0.001

表7 2組不良反應(yīng)、術(shù)后1周認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況 ［n（%）］Table 7 Adverse reactions, the occurrence of cognitive dysfunction one week after surgery of two groups ［n（%）］

3 討論

顱腦損傷患者若具備手術(shù)指征，一般推薦及時(shí)開展手術(shù)治療，但由于顱腦手術(shù)創(chuàng)傷性較大，術(shù)中需采取氣管插管、開顱、關(guān)顱、鉆骨等操作，易引起嚴(yán)重炎癥應(yīng)激反應(yīng)，影響術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，引發(fā)心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病，且術(shù)中腦組織供血、供氧變化大，易出現(xiàn)腦功能損傷，降低患者臨床獲益［13-14］。因此，在手術(shù)治療同時(shí)探尋一種安全有效麻醉方案一直受到臨床重點(diǎn)關(guān)注。臨床研究認(rèn)為，理想的顱腦手術(shù)麻醉方案不僅要確保足夠麻醉深度，減輕炎癥應(yīng)激，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且需具備腦保護(hù)作用，減輕術(shù)中腦功能損傷［15］。利多卡因?yàn)樯窠?jīng)外科常用麻醉藥，有研究報(bào)道對(duì)神經(jīng)外科手術(shù)患者在異丙酚基礎(chǔ)上聯(lián)用利多卡因靜脈麻醉可有效提升麻醉效果，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)情況［16］。利多卡因具有良好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，可有效抑制兒茶酚胺、腎上腺素釋放，減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；且可收縮腦與全身大血管，擴(kuò)張創(chuàng)傷部位微血管，而顱內(nèi)大血管收縮能迅速降低顱內(nèi)壓，解除腦創(chuàng)傷區(qū)域微血管痙攣可改善局部腦組織血供、氧供，提升腦組織自我清除能力，且無“竊血”之嫌［17-18］。研究報(bào)道利多卡因可緩解腦缺血后引起的神經(jīng)損傷，緩解細(xì)胞水腫，提高神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，起到腦保護(hù)效應(yīng)［19］；同時(shí)利多卡因能通過收縮腦與全身大血管，提升腦血管阻力，有效降低腦氧代謝［20］。

右美托咪定可起到中樞性抗交感、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用，適用于氣管插管重癥患者鎮(zhèn)靜與圍手術(shù)期聯(lián)合用藥等。研究報(bào)道對(duì)小腦幕下腫瘤手術(shù)患者應(yīng)用右美托咪定結(jié)合利多卡因麻醉可更有效維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)［21］。本研究中觀察組T1、T2、T3 時(shí)MAP、HR 水平與術(shù)后1 周認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較低，術(shù)后3 d、術(shù)后1 周的MMSE 評(píng)分較高，與上述研究相符，表明右美托咪定結(jié)合利多卡因應(yīng)用于顱腦損傷手術(shù)患者可穩(wěn)定術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，且機(jī)體認(rèn)知功能損害輕?？紤]原因?yàn)橛颐劳羞涠芗?dòng)突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素生成及釋放，降低外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，阻止炎癥因子分泌，緩解炎癥狀態(tài)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［22］。研究報(bào)道術(shù)后認(rèn)知功能障礙與麻醉藥物應(yīng)用、炎癥應(yīng)激狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)密切相關(guān)［23］。而右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗交感等作用，可維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，減少全麻藥物用量，減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)，起到腦保護(hù)作用，減輕腦認(rèn)知功能損害［24-26］。

此外，NSE、S-100β蛋白均為腦損傷指標(biāo)，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，正常狀態(tài)下表達(dá)水平較低，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受損傷后，可被大量釋放至血液循環(huán)，致使血清NSE、S-100β蛋白水平增高［27］。本研究中觀察組T3、T4、T5時(shí)NSE、S-100β蛋白水平低于對(duì)照組，表明應(yīng)用右美托咪定結(jié)合利多卡因可減輕腦損傷。考慮原因與右美托咪定可起到腦保護(hù)作用有關(guān)。GLU、E、Cor均為敏感應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，水平增高與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度呈正相關(guān)［28］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組T3、T4、T5 時(shí)GLU、E、Cor 水平低于對(duì)照組，表明應(yīng)用右美托咪定結(jié)合利多卡因可緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。分析原因與右美托咪定可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且能抑制去甲腎上腺素釋放，下調(diào)外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性有關(guān)。TNF-α、hs-CRP、IL-6均為炎癥因子，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，其表達(dá)與腦組織損傷程度有關(guān)［29］。本研究中觀察組T3、T4、T5 時(shí)血清TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平低于對(duì)照組，提示應(yīng)用右美托咪定結(jié)合利多卡因可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。推究其原因與右美托咪定能抑制交感興奮性，提升膽堿能抗炎通路活性，阻止單核巨噬細(xì)胞炎性因子表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)分泌有關(guān)［30-40］。本研究顯示應(yīng)用右美托咪定結(jié)合利多卡因不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)，安全性良好。

右美托咪定結(jié)合利多卡因應(yīng)用于顱腦損傷手術(shù)患者能維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)與腦損傷、認(rèn)知功能損害，且安全性良好。但由于研究條件限制，本研究為單中心研究，且選取樣本量較少，仍有待將來采取多中心、大樣本研究進(jìn)一步論證。