唐 晶 趙麗麗 張 碩 姜立剛

吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，吉林 吉林132013

僵人綜合征（stiff-person syndrone，SPS）于1956年由MOERSCH學(xué)者首次描述并報道，屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病引起的一種以下肢肌肉過度收縮和發(fā)作性軀干肌、束脊肌、頸脊旁肌、腹部肌肉強直伴疼痛，肌肉僵硬時明顯影響患者主動運動為主要特征的臨床罕見?。?］。本病病因尚不完全清楚，目前認為其發(fā)病機制可能是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上病毒感染所誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)。這個基礎(chǔ)是指人白細胞抗原的遺傳易感性，研究報道70%的SPS 患者中存在DQB1*0201 和DRB1*0301 等位基因，而對照組僅有37%［2］。另有研究表明多種抗原參與SPS 的發(fā)生，主要的6種抗原包括GAD65、γ-氨基丁酸受體、甘氨酸受體α1 亞基、二肽基肽酶樣蛋白、兩性蛋白（Amphiphysin）和喬韋蛋白（Gephyrin）。相對應(yīng)的SPS的自身抗體分為2類：（1）細胞表面抗體，包括γ-氨基丁酸受體A抗體（anti-GABAAR）、甘氨酸受體抗體（anti-GlyR）；（2）細胞內(nèi)抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體（anti-GAD）、兩性蛋白抗體（anti-amphiphysin）、橋尾蛋白抗體（anti-gephyrin）、γ-氨基丁酸受體A 相關(guān)蛋白抗體（anti-GABAAP）、甘氨酸轉(zhuǎn)運體2 抗體（anti-GlyT2）。60%～80%的 典 型SPS 患 者 血 清GAD65 抗體濃度會顯著升高［3-5］。GAD65 特異性T細胞會與主要的DNA 結(jié)合蛋白人巨細胞病毒（hu?mancytomegalovirus，HCMV）肽發(fā)生交叉反應(yīng)［6］。而患者肢體痙攣是由于自身抗體改變GABA能神經(jīng)元的抑制作用而導(dǎo)致的α運動神經(jīng)元持續(xù)激動所致。SPS 患者血清或腦脊液中抗谷氨酸脫羧酶65（抗GAD65）自身抗體陽性，可用于支持診斷［7-8］。副腫瘤型SPS 患者發(fā)生率＜10%，通常伴Amphiphysin 抗體陽性常出現(xiàn)在副腫瘤型SPS患者中，但發(fā)生率＜10%［9］。苯二氮類藥物及肌松藥物對其治療有效［10］。由于本病肌肉受累程度不一，臨床表現(xiàn)各異，故早期難以診斷，較容易誤診［11］?，F(xiàn)報道1例吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二療區(qū)收治的SPS患者，同時結(jié)合近年文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者女，71 歲，退休工人，主因“發(fā)作性左下肢肌肉抽痛伴僵硬15 d 加重1 d”于2020-07-15急診入院?；颊?5 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性左下肢肌肉抽搐，抽搐時有難以忍受的劇烈疼痛，疼痛呈刀割樣，撕裂樣，伴小腿肌肉僵硬感，同時累及軀干肌肉及腹部肌肉僵硬感，抽搐時也伴面色蒼白、出冷汗等植物神經(jīng)癥狀。每次發(fā)作持續(xù)時間20～30 min，3～5 次/d，癥狀緩解后出現(xiàn)左下肢無力感，行走時有過2～3次跌倒。無頭暈及頭痛，無視物雙影及視物旋轉(zhuǎn)，無舌咬傷、意識喪失及尿便障礙。無呼吸困難及胸腰束帶感。當時未在意，未給予任何治療。1 d前上述癥狀加重，左下肢發(fā)作性抽搐僵硬感次數(shù)明顯增加，撕裂樣疼痛明顯，并伴腹部肌肉及腰部束脊肌肌肉僵硬感疼痛，家人攙扶行走時走路艱難。曾就診于外院，診斷為癲癇癥，口服卡馬西平（劑量不詳）后癥狀無任何緩解，為求進一步診治來我院就診，急診以“左下肢無力原因待查”收入院治療。病程中無發(fā)冷及發(fā)熱，無視物旋轉(zhuǎn)及視物雙影，無飲水嗆咳及吞咽困難，無發(fā)熱及嘔吐，無言語障礙及意識障礙，飲食尚可，睡眠欠佳，二便正常。既往高血壓史20 余年（平素血壓收縮壓最高波動在210～220 mmHg，舒張壓最高波動在100～120 mmHg，現(xiàn)口服纈沙坦膠囊80 mg，1次/d，服藥后未監(jiān)測血壓，血壓控制情況不詳）。既往2 型糖尿病病史20余年（平素空腹血糖最高15.0 mmol/L，餐后2 h血糖最高22.0 mmol/L，現(xiàn)應(yīng)用優(yōu)泌樂50R 早14 U，晚14 U；二甲雙胍緩釋片0.5 g早晚各1片口服，經(jīng)胰島素治療及服用二甲雙胍緩釋片后空腹血糖控制在7.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8.0～12.0 mmol/L）。10 a前“非典型腦膜瘤”病史，行“伽馬刀”手術(shù)治療。3 a 前因右側(cè)股骨頭無菌性壞死行股骨頭置換術(shù)。腦梗死病史4 a（未遺留后遺癥，一直口服拜阿司匹林片100 mg，1次/d）。體格檢查：內(nèi)科系統(tǒng)體格檢查無異常；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，言語流利，腦神經(jīng)體格檢查未見異常。除左下肢肌張力增高（觸摸肌肉硬度僵硬、被動運動對抗阻力增高），左側(cè)膝腱反射及跟腱反射亢進、腹壁反射消失外余未見其他神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。

1.2 實驗室檢查 血常規(guī)、凝血四項、輸血三項、乙型肝炎兩對半定量、血漿D-二聚體、免疫五項、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體測定、抗角蛋白抗體、抗核抗體（ANA）、甲功五項、肝功能、腎功能、離子、心肌酶譜、同型半胱氨酸，均在正常范圍?？崭寡?.90 mmol/L；糖化血紅蛋白7.8%；風(fēng)濕三項：超敏C 反應(yīng)蛋白6.4 mg/L（0.1～5.0 mg/L），抗鏈球菌溶血素“O”36.7 IU/mL（0～200.0 IU/mL），紅細胞沉降率40.0 mm/h（0～20.0 mm/h）；副腫瘤性神經(jīng)綜合征抗體譜（11 項）：抗-HuD（ANNAl）－－、抗Yo（PCA-1）－、抗Ri（AN?NA2）－、抗CV2－、抗-Amphiphysin－、抗Ma1－、抗Ma2－、抗-SOX1－、抗-Tr（DNER）－、抗-Zic4－、抗GAD65 ＋；多腫瘤標志物11 項：甲胎蛋白（AFP）＞500.0 ng/mL（0～10.0）、細胞角蛋白19 片段（CY?FRA21-1）9.2 ng/mL（0～3.3）。

表1 本例患者實驗室抗體檢驗Table1 Laboratory antibody testing of the patient

1.3 影像學(xué)檢查 頭部CT示右側(cè)頂葉片狀低密度，考慮為軟化灶。雙側(cè)基底節(jié)、放射冠區(qū)可見多發(fā)點狀低密度改變。頭部MRI 平掃示，右側(cè)頂葉片異常信號，T1低信號，T2等信號，為軟化灶。雙側(cè)基底節(jié)及放射冠多發(fā)點狀長T1、長T2異常信號。腰椎MRI 示L1-5椎體骨質(zhì)增生、L4-5及L5～S1椎間盤膨出及L4-5間盤脫出（左側(cè)型），脊髓未見異常信號。椎體及椎管未見占位性病變。上腹部CT平掃示，肝臟多發(fā)異常密度影，建議MRI 平掃+增強掃描；膽囊小結(jié)石（圖1）。上腹部增強CT示肝右葉后段下段多發(fā)富血供占位性病變，考慮多發(fā)結(jié)節(jié)性肝細胞癌，伴門靜脈右支瘤栓形成，請結(jié)合臨床；肝右葉后上段異常強化病變及右葉后下段未見強化病灶，建議行MRI檢查；腹主動脈左旁腎動脈水平淋巴結(jié)改變；膽囊小結(jié)石；右腎小囊腫及左腎小脂肪瘤。

1.4 神經(jīng)電生理 頸部血管超聲示，雙側(cè)頸動脈內(nèi)中膜不均勻增厚伴斑塊形成（多發(fā)）、雙側(cè)椎動脈椎間段血流頻譜呈高阻改變、右側(cè)鎖骨下動脈斑塊形成（單發(fā)）。腦電圖示正常范圍腦電圖。黑質(zhì)超聲示經(jīng)顳窗黑質(zhì)檢查中腦結(jié)構(gòu)顯示清晰，第三腦室寬2.4 mm，雙側(cè)側(cè)腦室黑質(zhì)區(qū)可見散在點狀、細線狀稍強回聲，超聲提示黑質(zhì)區(qū)回聲Ⅱ級。肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，運動感覺均受累；針電極提示靜息狀態(tài)下可見正常運動電位單元，被動運動后可見大量運動單位電位，給予地西泮注射后呈靜息狀態(tài)下運動單位電位發(fā)放減弱，未見MUP增寬或縮窄，未見自發(fā)及纖顫電位。

圖1 上腹部CT平掃Figure 1 Plain CT scan of the upper abdomen

圖2 上腹部CT增強動脈期Figure 2 Upper abdominal CT enhanced arterial phase

圖3 上腹部CT增強靜脈期Figure 3 Upper abdominal CT enhanced venous phase

圖4 上腹部CT增強門脈期Figure 4 Upper abdominal CT enhanced portal phase

圖5 患者黑質(zhì)超聲Figure 5 Patient substantia nigra ultrasound

1.5 臨床治療及隨訪 入院后依據(jù)臨床癥狀、體征、肌電圖及抗谷氨酸脫羧酶（抗GAD65）自身抗體檢測結(jié)果臨床診斷為僵人綜合征（SPS），給予苯二氮類藥物勞拉西泮片（羅拉）0.5 mg，qd（海南大西洋制藥廠有限公司H20171288）；巴氯芬（樞芬）10 mg，tid（福安藥業(yè)集團寧波天衡制藥有限公司H19980103）；普瑞巴林膠囊（樂瑞卡）75 mg，qd（輝瑞制藥有限公司J20160021）。經(jīng)以上3 種藥物口服治療后癥狀明顯改善，左下肢肌肉僵硬、抽搐及疼痛癥狀消失，無需家人攙扶，可獨立行走，體格檢查示左下肢肌張力正常，腹壁反射存在，病理征陰性。治療后復(fù)查肌電圖持續(xù)性運動單位電位發(fā)放明顯減少?；颊叱鲈汉筮M行臨床隨訪，自覺癥狀消失，治療效果理想。

2 討論

SPS 既往研究認為是少見病，近年來研究表明，SPS發(fā)病率1/100萬，發(fā)病年齡為20～50歲，女性多于男性［12］。本病病因不清，目前研究認為其機制可能與自身免疫疾病、遺傳學(xué)、病毒感染等相關(guān)。目前認為可能是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上病毒感染誘發(fā)機體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸與甘氨酸這兩大抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路障礙，兒茶酚胺系統(tǒng)與GABA系統(tǒng)失衡，脊髓運動神經(jīng)元興奮性持續(xù)增高，進而使主動肌和拮抗肌同時受累［13-16］。臨床表現(xiàn)常見軀干及四肢肌肉持續(xù)性或波動性僵硬，頸部、腰部及腹部肌肉也可出現(xiàn)上述僵硬。SPS患者中約10%并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，20%伴發(fā)腫瘤，而多達30%～60%的病例伴發(fā)1型糖尿?。?7-19］。SPS目前診斷尚無公認的診斷標準，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、肌電圖、抗GAD65 等自身免疫性抗體測定及地西泮治療后的反應(yīng)［20］。其中在SPS的診斷及鑒別診斷中起關(guān)鍵性作用的是肌電圖。本病例臨床表現(xiàn)（癥狀及體征）、神經(jīng)電生理檢查結(jié)果及對苯二氮類藥物治療后的反應(yīng)符合SPS 的診斷，其中60%～80%典型的SPS患者GAD65 抗體（抗谷氨酸脫羧酶65 自身抗體）陽性［21-22］。本例患者的GAD65抗體為陽性。針對腫瘤性篩查，完善多腫瘤標志物，顯示AFP顯著升高。入院后上腹部CT平掃提示，肝臟多發(fā)異常密度影，因患者既往曾行右側(cè)股骨頭置換術(shù)，故未選擇肝臟磁共振掃描。上腹部增強CT掃描后提示肝右葉后段下段多發(fā)富血供占位性病變，考慮多發(fā)結(jié)節(jié)性肝細胞癌，推測可能的機制與自身免疫相關(guān)。此外，GAD 抗體可通過破壞胰島β細胞，從而并發(fā)糖尿病，本例患者的糖尿病史為20 a，近年來患者血糖控制欠佳，提示胰島細胞功能衰退。同時本例患者合并黑質(zhì)超聲異常，既往研究報道少見，可能是由于GAD 的功能被GAD-ab破壞，導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)核團間的主要神經(jīng)遞質(zhì)失衡，谷氨酸含量增加，從而導(dǎo)致黑質(zhì)超聲異常，但臨床癥狀不符合帕金森病的診斷，易誤診甚至漏診，故早期診斷困難［23-24］。本病需與風(fēng)濕免疫性疾病中的強直性脊柱炎、纖維肌痛、先天性肌強直、破傷風(fēng)、錐體外系等疾病相鑒別［25］。該患者入院后給予臨床上首選的苯二氮類藥物勞拉西泮進行治療，同時給予肌肉松弛劑巴氯芬、神經(jīng)病理性疼痛藥物普瑞巴林治療后患者臨床癥狀明顯改善，應(yīng)用苯二氮類藥物的機制可能是通過增加γ氨基丁酸引起的脊髓內(nèi)突觸前抑制，從而達到肌肉松弛的作用，改善患者臨床癥狀［26］。巴氯芬屬于GABA受體激動劑，通過刺激GA?BA受體抑制谷氨酸（興奮性氨基酸）釋放，抑制脊髓內(nèi)的單突觸反射和多突觸反射，對神經(jīng)肌肉間的沖動傳遞無任何影響，具有鎮(zhèn)痛作用，也可以控制肌肉痙攣，從而使肌肉松弛，改善臨床癥狀。而普瑞巴林作為新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，其屬于非γ氨基丁酸受體激動劑，能夠有效阻斷電壓依賴性鈣通道，同時還能有效減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，用于中樞神經(jīng)痛及神經(jīng)病理性疼痛的治療，緩解痛性肌肉痙攣［27］。本病例合并肝臟惡性腫瘤，目前雖少有報道，但考慮與副腫瘤所致SPS具有相關(guān)性，具體機制尚不完全清楚，有待進一步研究，也建議本病例到腫瘤?？七M一步治療。對于病情嚴重者可給予免疫抑制劑，如丙種球蛋白、皮質(zhì)類固醇激素及血漿置換等治療可能有效［28-34］。

SPS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見病，本病例報道總結(jié)了伴黑質(zhì)超聲提示黑質(zhì)區(qū)回聲Ⅱ級改變同時合并肝臟惡性腫瘤的僵人綜合征，從患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)示位體征、輔助檢查（腹部增強CT、肺部CT、肌電圖、黑質(zhì)超聲、血清副腫瘤性神經(jīng)綜合征11 項）及治療經(jīng)過進行詳細梳理，對提高神經(jīng)系統(tǒng)罕見病的診治具有重要的參考價值。