李棟方 鄧巧兒 何展文 唐丹霞 孫 怡 羅向陽

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州510120

細(xì)菌性腦膜炎（bacterial meningitis）又稱化膿性腦膜炎（purulent meningitis），是兒科常見的危重癥神經(jīng)疾病，由各種病原菌對(duì)宿主腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔、腦實(shí)質(zhì)、腦血管的直接侵襲以及宿主的免疫反應(yīng)的綜合結(jié)果。在正常的生理情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)因?yàn)橛醒X屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，發(fā)生感染的概率明顯低于身體其他部位。由于嬰幼兒血腦屏障發(fā)育的不完善以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能低下，對(duì)炎癥的局限能力差，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生感染的機(jī)會(huì)明顯增加，特別是新生兒時(shí)期［1-3］。細(xì)菌性腦膜炎具有起病急、發(fā)展快、病情重的臨床特點(diǎn)，盡管現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)日新月異，細(xì)菌性腦膜炎的預(yù)后不良發(fā)生率依然很高，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，而且全球范圍內(nèi)細(xì)菌性腦膜炎仍是新生兒和兒童高病死率的重要原因之一［3-4］。細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率及致殘率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均居于前位，發(fā)展中國(guó)家新生兒細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病率為0.08%～0.6%，病死率為40%～58%；發(fā)達(dá)國(guó)家新生兒細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率約為0.03%，其中高達(dá)50%患兒會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，25%有嚴(yán)重殘疾；而兒童細(xì)菌性腦膜炎若治療不及時(shí)其病死率可高達(dá)50%，出現(xiàn)后遺癥的概率為12.3%～35.3%［7-8］。細(xì)菌性腦膜炎常見的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥為聽力損傷、智力倒退、反復(fù)驚厥、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩等［5，8］。近年因抗生素的廣泛使用，多數(shù)患兒在確診前已經(jīng)不規(guī)律使用抗生素導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥，病原菌培養(yǎng)陽性率低導(dǎo)致臨床表現(xiàn)不典型，使臨床醫(yī)生在臨床診斷及選擇針對(duì)病原菌的抗生素治療等方面存在困難；也有部分細(xì)菌性腦膜炎患兒起病后未及時(shí)就診或癥狀不典型而誤診。細(xì)菌性腦膜炎一直被廣泛重視，但對(duì)于導(dǎo)致難治性細(xì)菌性腦膜炎不良預(yù)后的免疫因素、停用抗生素標(biāo)準(zhǔn)及總體治療方案尚無一致性意見。本研究擬通過回顧性分析兒童難治性細(xì)菌性腦膜炎的資料，總結(jié)兒童難治性細(xì)菌性腦膜炎的診治特點(diǎn)，以期提高細(xì)菌性腦膜炎的診治經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 收集中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2008-03—2018-02 確診為細(xì)菌性腦膜炎［9］且符合小兒難治性細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-11］的患兒為研究對(duì)象。難治性細(xì)菌性腦膜炎患兒入組及排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合細(xì)菌性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患兒：①嚴(yán)重的意識(shí)障礙（長(zhǎng)時(shí)間昏迷）；②不同類型的腦疝；③長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)抽搐；④頭部影像學(xué)檢查提示腦實(shí)質(zhì)異常；⑤存在并發(fā)癥，如硬膜下積液、腦積水等；⑥死亡或后遺癥，如繼發(fā)性癲癇、腦神經(jīng)損害、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等；⑦根據(jù)常規(guī)治療方案（除由院內(nèi)感染或潛在疾病引起的延長(zhǎng)療程外）治療＞3 周；⑧不明原因的反復(fù)復(fù)發(fā)顱內(nèi)感染；（3）排除存在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病例，或并發(fā)其他類型顱內(nèi)感染的病例。

1.2 方法 排除重復(fù)入院及臨床資料不全病例后，最終納入本研究31 例，對(duì)其資料進(jìn)行回顧性分析。采集患兒發(fā)病年齡、性別、胎齡、出生時(shí)孕母產(chǎn)式、臨床癥狀及體征、治療情況、病情恢復(fù)等資料；收集患兒的腦脊液檢查結(jié)果、血淋巴細(xì)胞亞群、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）和治療，以及采用Glasgow 臨床結(jié)局評(píng)分（Glasgow outcome score，GOS）［12］評(píng)估出院時(shí)及隨訪起病后1 a 的臨床情況。31 例患兒中男女比例為2.44∶1；多數(shù)出生時(shí)以足月、順產(chǎn)、正常出生體質(zhì)量?jī)簽橹?；?1 個(gè)月為發(fā)病高峰；發(fā)病年齡為（14.13±30.34）周；住院時(shí)間為（58.42±16.96）d；臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱（83.9%）和抽搐（58.1%），發(fā)熱（11.77±13）d；最高體溫（38.44±0.88）℃；發(fā)病24 h內(nèi)開始使用抗生素占83.88%；使用抗生素的時(shí)間（58.10±20.53）d；抗生素治療的開始使用藥物為頭孢三代/青霉素類占64.52%；在抗生素治療的基礎(chǔ)上，以丙球聯(lián)用激素治療為主占54.84%，單用丙球占25.8%，單用激素占12.9%；發(fā)病后1 a成功隨訪23例，預(yù)后不良率高（69.57%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 統(tǒng)計(jì)軟件完善數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)描述用頻數(shù)以及構(gòu)成比表示。單因素分析時(shí)如計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)，不滿足條件時(shí)使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血淋巴細(xì)胞亞群檢查 見表1。

表1 外周血淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果Table 1 Result of lymphocyte subset with blood

2.2 腦脊液檢查 見表2。

2.3 免疫治療對(duì)短期預(yù)后的影響 根據(jù)出院時(shí)的轉(zhuǎn)歸情況按GOS分類（評(píng)分5分者為預(yù)后良好組，1～4分者為預(yù)后不良組），預(yù)后良好組15 例，預(yù)后不良組16 例，按免疫治療的使用情況，2 組患兒在應(yīng)用抗生素治療的基礎(chǔ)上，以表4 所列的4 個(gè)情況進(jìn)行比較，結(jié)果示4 種處理方式對(duì)短期預(yù)后結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 免疫治療對(duì)起病后1 a（遠(yuǎn)期）預(yù)后的影響 起病后1 a成功隨訪23例。以GOS作評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為預(yù)后良好組（7例）和預(yù)后不良組（16例），2組患兒在應(yīng)用抗生素治療的基礎(chǔ)上以表5 所列的4 個(gè)情況進(jìn)行比較，4種處理方式對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表2 入院和出院時(shí)的腦脊液檢查結(jié)果Table 2 Result of Cerebrospinal fluid examination with in and out

表3 免疫治療處理方式的短期預(yù)后結(jié)局比較Table 3 Comparison of short-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

表4 免疫治療處理方式的遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局比較Table 4 Comparison of long-term prognosis outcomes of immunotherapy treatment

3 討論

3.1 血淋巴細(xì)胞亞群的檢查對(duì)兒童細(xì)菌性腦膜炎診治的意義 在清除感染過程中體液免疫和細(xì)胞免疫均起極其重要的作用［13-15］，T細(xì)胞具有保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，對(duì)細(xì)菌性腦膜炎的治療起關(guān)鍵作用［12］。CDl9+是B 細(xì)胞的特異性標(biāo)志，本研究中患兒的外周血淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果提示，非T細(xì)胞免疫包括CD19、CD20、NK 異常率均＞50%，而CD19+（B）升高異常占58.33%，下降占20.24%，總體異常率高（78.57%），提示在細(xì)菌感染后患兒外周血出現(xiàn)體液免疫紊亂。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)淋巴細(xì)胞亞群變化與細(xì)菌性腦膜炎關(guān)系研究的報(bào)道很少，需進(jìn)一步完善免疫功能檢查以加強(qiáng)其對(duì)細(xì)菌性腦膜炎治療的免疫指導(dǎo)作用，尤其是對(duì)于病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜的患兒。

3.2 抗生素使用時(shí)間 目前國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一針對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患兒停用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)外多數(shù)指南按照腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的菌種決定首選抗生素，療程一般7～21 d；若腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，則根據(jù)各地區(qū)自行規(guī)定的指南按實(shí)際臨床情況進(jìn)行治療［16］。國(guó)內(nèi)則普遍以癥狀消失、退熱＞1周、腦脊液細(xì)胞數(shù)＜20×106個(gè)/L且均為單核細(xì)胞、蛋白及糖量恢復(fù)正常作為?？股刂刚鳎?995年）［9］。臨床常出現(xiàn)臨床癥狀好轉(zhuǎn)但尚未符合上述停藥指征，臨床醫(yī)生還是會(huì)繼續(xù)抗生素治療直至達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，因此導(dǎo)致出現(xiàn)抗生素使用時(shí)間過長(zhǎng)的情況，而長(zhǎng)時(shí)間使用可能增加抗生素的不良反應(yīng)和耐藥菌株的產(chǎn)生。2018年國(guó)內(nèi)有學(xué)者［17］提出應(yīng)適度放寬標(biāo)準(zhǔn)并建議完成正規(guī)抗感染治療療程并退熱＞1周、急性期癥狀消失、腦脊液白細(xì)胞≤28×106個(gè)/L、腦脊液糖＞1.75 mmol/L、蛋白＜0.68 g/L、停藥觀察3～5 d、臨床無反復(fù)即可出院隨訪。研究提出新的停用抗生素共識(shí)并建議癥狀消失、退熱＞1 周、腦脊液細(xì)胞數(shù)＜20×106個(gè)/L 且均為單核細(xì)胞、蛋白＜1 g/L、糖量＞2 mmol/L 可觀察?？股?，但需密切隨訪。

本研究中病例均按照指南規(guī)范使用抗生素并最終實(shí)現(xiàn)停藥，隨訪1 a內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎復(fù)發(fā)情況。本研究中病例出院時(shí)腦脊液蛋白（1.04±1.11）g/L、葡萄糖（2.65±0.95）mmol/L、白細(xì)胞（25.7±30.3）×106個(gè)/L，對(duì)照1995 年或2019 年的抗生素停用標(biāo)準(zhǔn)，分別只有12.9%（4/31）和32.2%（10/31）的患兒符合上述的停藥標(biāo)準(zhǔn)，這也說明現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與臨床實(shí)際應(yīng)用存在矛盾。結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn)，患兒停用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適度放寬腦脊液各項(xiàng)的指標(biāo)范圍，當(dāng)患兒按照指南應(yīng)用抗生素足夠時(shí)間后，當(dāng)其腦脊液蛋白≤（1.04±1.11）g/L，葡萄糖≥（2.65±0.95）mmol/L，白細(xì)胞≤28×106個(gè)/L，應(yīng)考慮是否?？股?，關(guān)鍵要前后對(duì)比、綜合評(píng)估患兒病情。臨床決定患兒是否停用抗生素，應(yīng)從臨床癥狀、腦脊液情況、炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)、影像學(xué)、治療方法、并發(fā)癥等多因素綜合考慮。

3.3 免疫治療對(duì)難治性細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后的影響免疫治療旨在減少全身性炎癥并預(yù)防由細(xì)菌性腦膜炎引起的永久性損傷［18-20］。皮質(zhì)類固醇是免疫治療最常用藥物，其中以地塞米松最為常用。目前細(xì)菌性腦膜炎患者應(yīng)否使用激素治療仍爭(zhēng)議不斷。一方面，細(xì)菌性腦膜炎的致病菌細(xì)胞膜及細(xì)胞壁產(chǎn)物對(duì)巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激，從而造成炎性反應(yīng)，使血腦屏障受損，致患兒出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓升高等癥狀，最終降低腦血流量；另一方面，使用抗生素治療可破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其溶解，加重炎癥的反應(yīng)。而地塞米松則具有能夠抑制巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞活性的能力達(dá)到抗炎效果［21-23］。部分國(guó)外研究［24］指出，使用激素治療的細(xì)菌性腦膜炎患兒能降低耳聾等后遺癥的發(fā)生率及病死率，但部分研究則持相反意見，并指出若大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用激素治療，會(huì)增加患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)，如骨質(zhì)疏松、骨折、過敏反應(yīng)、感染以及糖耐量減退等癥狀。目前國(guó)內(nèi)外最新指南對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎患兒腎上腺皮質(zhì)激素治療普遍建議只能短期使用2～4 d，新生兒則非常規(guī)使用，不恰當(dāng)使用可能會(huì)影響患兒的恢復(fù)［25-26］。

靜脈丙種球蛋白（IVIG）具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，近年在臨床上開始應(yīng)用于細(xì)菌性腦膜炎［27-29］。研究表明輸注丙種球蛋白后機(jī)體通過抗體的調(diào)理和中和作用將病原微生物清除，能抑制Fc 受體功能，抑制細(xì)胞因子、炎性遞質(zhì)釋放和自身抗體產(chǎn)生從而減輕免疫損傷［30-32］。本研究中大部分病例使用激素和（或）丙種球蛋白治療。免疫治療對(duì)預(yù)后的影響在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未見明顯差異，可能是樣本量小的緣故。但從上述的指南和臨床經(jīng)驗(yàn)來看，在細(xì)菌性腦膜炎早期使用激素和（或）丙種球蛋白的治療以減少免疫反應(yīng)損傷仍然是必要的。

兒童難治性細(xì)菌性腦膜炎常出現(xiàn)淋巴細(xì)胞亞群比例異常，提示存在免疫功能異常，臨床應(yīng)重視加強(qiáng)免疫方面的檢查及治療；臨床決定患兒是否停用抗生素，應(yīng)綜合多因素考慮，個(gè)體化治療，為患兒制定最佳停用抗生素時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)用免疫治療能調(diào)節(jié)改善細(xì)菌性腦膜炎患兒體內(nèi)免疫狀態(tài)，但長(zhǎng)期治療效果仍待觀察。