劉 芬，劉 妮，潘 勇，曹麗芝

(湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

目前供臨床選擇的復(fù)方氨基酸品種繁多，不同氨基酸配方組成有不同的適應(yīng)證，應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致不良反應(yīng)增加甚至病情加重[1]。六合氨基酸注射液主要成分為精氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。其中，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸為支鏈氨基酸(branched chain amino acid，BCAA)，具有改善肝細(xì)胞代謝、促進(jìn)肝組織修復(fù)和肝細(xì)胞再生、增加肝臟蛋白儲(chǔ)備、抑制肝纖維化、糾正BCAA與芳香氨基酸失衡等作用，已被廣泛用于肝硬化、急慢性肝炎和肝性腦病等的治療[2-5]。精氨酸、門冬氨酸和谷氨酸可以加強(qiáng)去氨作用。由此可見(jiàn)，六合氨基酸注射液是肝病專用型氨基酸。近期某腫瘤?？漆t(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“該院”)六合氨基酸注射液的消耗量異常增大，且存在不合理應(yīng)用情況。本研究通過(guò)對(duì)比干預(yù)前后該院六合氨基酸注射液合理應(yīng)用情況，探討藥師在參與醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)等藥學(xué)服務(wù)中的作用，以期促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取2019年1—3月(干預(yù)前)與2019年10—12月(干預(yù)后)該院應(yīng)用六合氨基酸注射液[陜西金裕制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H61023271；規(guī)格：250 ml∶21.1 g(總氨基酸)]的出院病歷，并從中隨機(jī)抽取有效病歷各100份(將全院應(yīng)用六合氨基酸注射液的出院病歷按病歷號(hào)排序，用總病例數(shù)除以100，得數(shù)取整后得抽樣間隔數(shù)，然后每隔1個(gè)抽樣間隔數(shù)抽取1份病歷)。

1.2 方法

采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計(jì)200份病歷中六合氨基酸注射液應(yīng)用情況，建立統(tǒng)計(jì)調(diào)查表，內(nèi)容包括患者住院號(hào)、姓名、性別、年齡、入院時(shí)間、出院時(shí)間、住院科室、臨床診斷、六合氨基酸注射液的用法與用量、用藥起止時(shí)間、溶劑、給藥時(shí)間、用藥指征、肝功能和不良反應(yīng)等。對(duì)干預(yù)前后六合氨基酸注射液的適應(yīng)證、用法與用量、溶劑等進(jìn)行用藥合理性對(duì)比分析。

1.3 干預(yù)措施

(1)醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)：經(jīng)該院合理用藥小組討論，確定六合氨基酸注射液的合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按該標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)評(píng)病歷(2019年1—3月)100份。將評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和點(diǎn)評(píng)結(jié)果發(fā)布在醫(yī)院內(nèi)部刊物《藥訊》和內(nèi)網(wǎng)上，供臨床學(xué)習(xí)與討論。(2)審方藥師干預(yù)：審方藥師按合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行醫(yī)囑審核，遇到不合理醫(yī)囑及時(shí)與臨床醫(yī)師或護(hù)士電話溝通，督促改正。(3)臨床藥師干預(yù)：臨床藥師深入臨床進(jìn)行藥學(xué)查房，針對(duì)各科室六合氨基酸注射液的不合理應(yīng)用情況進(jìn)行宣講，當(dāng)面與醫(yī)師溝通，督促改正。

1.4 六合氨基酸注射液合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照六合氨基酸注射液的藥品說(shuō)明書(shū)和臨床腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指南、國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，結(jié)合該院實(shí)際情況，制定該院六合氨基酸注射液合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。六合氨基酸注射液應(yīng)用合理性判斷：對(duì)六合氨基酸的適應(yīng)證、用法與用量、溶劑的合理性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，若其中有1項(xiàng)不合理，則判斷為不合理；若2項(xiàng)都合理，有1項(xiàng)基本合理，則判斷為基本合理；若3項(xiàng)都合理，則判斷為合理。

表1 六合氨基酸注射液合理應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation criteria for rational application of compound amino acid injection(6AA)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后患者的一般情況

干預(yù)前100例使用六合氨基酸注射液的患者中，男性患者52例，女性患者48例；平均年齡(56.35±11.17)歲。干預(yù)后的100例患者中，男性患者47例，女性患者53例；平均年齡(51.75±11.73)歲。干預(yù)前后患者在年齡、性別方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 干預(yù)前后六合氨基酸注射液合理應(yīng)用情況比較

六合氨基酸注射液不合理使用率從干預(yù)前的80%(80/100)降至干預(yù)后的56%(56/100)，干預(yù)前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。從六合氨基酸注射液應(yīng)用的總體情況來(lái)看，藥師持續(xù)干預(yù)能有效促進(jìn)其合理應(yīng)用。

表2 干預(yù)前后六合氨基酸注射液合理應(yīng)用情況比較Tab 2 Comparison of rational application of compound amino acid injection(6AA) before and after intervention

2.3 干預(yù)前后六合氨基酸注射液在適應(yīng)證、用法與用量和溶劑等方面的合理應(yīng)用情況比較

干預(yù)前，六合氨基酸注射液在適應(yīng)證、用法與用量和溶劑等方面均存在不合理應(yīng)用情況;經(jīng)藥師持續(xù)干預(yù)，上述不合理用藥情況均有改善，尤其是用法與用量、溶劑方面改善明顯，與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。適應(yīng)證不合理是六合氨基酸注射液應(yīng)用不合理的主要原因，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)證不合理主要涉及圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持，其次為圍化療期營(yíng)養(yǎng)支持、圍放療期營(yíng)養(yǎng)支持；其中，圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持是主要原因，干預(yù)前、干預(yù)后六合氨基酸注射液用于圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持病例數(shù)分別占適應(yīng)證不合理病例數(shù)的93%(52/56)、79%(38/48)，干預(yù)前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 干預(yù)前后六合氨基酸注射液在適應(yīng)證、用法與用量和溶劑等方面的合理應(yīng)用情況比較Tab 3 Comparison of rational application of compound amino acid injection(6AA) before and after intervention in indication, usage and dosage, solvent and other aspects

表4 干預(yù)前后六合氨基酸注射液適應(yīng)證不合理情況比較Tab 4 Comparison of irrational indications of compound amino acid injection (6AA) before and after intervention

3 討論

3.1 適應(yīng)證不合理

六合氨基酸注射液的適應(yīng)證包括慢性腦病、慢性遷移性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、亞急性及慢性重型肝炎引起的氨基酸代謝紊亂，而該院六合氨基酸注射液用于圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持或圍化療期、圍放療期營(yíng)養(yǎng)支持屬適應(yīng)證不合理。

在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激情況下，體內(nèi)大量肌肉蛋白質(zhì)分解成氨基酸，并轉(zhuǎn)移至肝臟，以合成機(jī)體急需的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。對(duì)于多器官損傷患者，BCAA不僅具有營(yíng)養(yǎng)支持作用，還可通過(guò)調(diào)控哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號(hào)通路參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等[6]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富含BCAA的氨基酸可減少肌肉蛋白分解，更好地改善氮平衡，提高總蛋白水平，改善術(shù)后并發(fā)癥[7-8]。高BCAA腸外營(yíng)養(yǎng)用于重癥患者，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，降低并發(fā)癥發(fā)生率，減少肝功能損害，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)[9]。也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精氨酸、谷氨酰胺等強(qiáng)化的營(yíng)養(yǎng)制劑可改善創(chuàng)傷患者預(yù)后，增強(qiáng)其免疫功能[10-13]。由此，市場(chǎng)根據(jù)臨床需要設(shè)計(jì)了一系列用于創(chuàng)傷的治療型氨基酸，如復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)、復(fù)方氨基酸注射液(17AA)、復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ或18AA-B)和雙肽制劑(丙氨酰谷氨酰胺注射液)等。該院的創(chuàng)傷治療型氨基酸有復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)、丙氨酰谷氨酰胺注射液，而六合氨基酸注射液雖富含BCAA但其只含3種必需氨基酸，不能滿足人體每日必需氨基酸需求量，并不適合作為復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)的替代品[14]。

患者的營(yíng)養(yǎng)狀況會(huì)影響人體對(duì)化療、放療的耐受程度和腫瘤對(duì)化療、放療的反應(yīng)[15-16]。圍化療期、圍放療期的腫瘤患者應(yīng)定期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查，必要時(shí)可采用患者主觀整體營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)定。對(duì)于存在營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者，或者化療、放療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、無(wú)法正常進(jìn)食或進(jìn)食量明顯減少的患者，應(yīng)及時(shí)給予充足的營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀況良好的化療、放療患者，不推薦常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持[17-19]。營(yíng)養(yǎng)支持首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，存在吞咽功能及胃腸道功能正常的患者首選口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，存在進(jìn)食障礙但胃腸道功能正?；蚩赡褪艿幕颊呓ㄗh選擇管飼。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)無(wú)法施行或無(wú)法提供能量與蛋白質(zhì)目標(biāo)需求量時(shí)，選擇腸外營(yíng)養(yǎng)。六合氨基酸注射液為腸外營(yíng)養(yǎng)制劑，且其必需氨基酸含量無(wú)法滿足日常需要，因此，六合氨基酸注射液并不適于圍化療期、圍放療期補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。

3.2 溶劑不合理

該院普遍存在六合氨基酸注射液不稀釋直接輸注的情況。滲透壓較高的氨基酸注射液不稀釋或輸注速度過(guò)快，可引起患者胸悶、惡心、嘔吐，甚至呼吸、循環(huán)衰竭等[20]。因此，六合氨基酸注射液應(yīng)稀釋后緩慢輸注。另外，六合氨基酸注射液作為氮源的補(bǔ)充，應(yīng)用時(shí)應(yīng)供給足量葡萄糖，以防止氨基酸進(jìn)入體內(nèi)后被轉(zhuǎn)化為熱量消耗而不能合成蛋白質(zhì)，故藥品說(shuō)明書(shū)明確要求六合氨基酸注射液要用等量10%葡萄糖注射液稀釋。

3.3 干預(yù)效果分析

2020年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委等六部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理 促進(jìn)合理用藥的意見(jiàn)》，再次強(qiáng)調(diào)藥師要加大處方審核和點(diǎn)評(píng)力度，并提出一系列促進(jìn)臨床合理用藥的方案。本研究中，審方藥師與臨床藥師的聯(lián)合干預(yù)對(duì)促進(jìn)六合氨基酸注射液的合理應(yīng)用有一定成效，尤其是溶劑不合理方面。但六合氨基酸注射液適應(yīng)證不合理方面改善不顯著，臨床上仍存在六合氨基酸注射液被當(dāng)作創(chuàng)傷治療型氨基酸用于圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持的情況。分析其原因：(1)外部原因，廠家大力推廣和錯(cuò)誤引導(dǎo)。(2)內(nèi)部原因，審方藥師的審方能力不一致，且存在漏審的情況；臨床藥師人員不足，尚不能做到與每個(gè)科室有效溝通；僅依靠藥師的力量難以完全解決問(wèn)題，需強(qiáng)有力的行政干預(yù)措施。解決方案：用智能審方軟件代替人工審方；培養(yǎng)更多的臨床藥師，使每個(gè)科室或每數(shù)個(gè)科室有固定的臨床藥師值守；將合理用藥等相關(guān)指標(biāo)納入醫(yī)務(wù)人員績(jī)效考核體系。

綜上所述，該院六合氨基酸注射液存在不合理應(yīng)用情況，藥師干預(yù)后有所改善，但仍有很大的進(jìn)步空間，尤其是適應(yīng)證方面。為規(guī)范臨床合理用藥、保障患者用藥安全，藥師仍需繼續(xù)加大干預(yù)力度，由藥師干預(yù)、藥事管理委員會(huì)干預(yù)和行政干預(yù)等組成的多重干預(yù)手段可能起到關(guān)鍵性作用。