吳芙蓉，楊昭毅，李 民，張 蕾，寧麗娟

(中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

藥源性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是由藥物引起血小板計數(shù)<100×109/L，以出血為主要臨床表現(xiàn)的繼發(fā)性疾病，如發(fā)現(xiàn)或處理不及時，可能會引起患者出血，嚴重者可能會危及生命[1-2]。帕累托法由意大利經(jīng)濟學家帕累托提出，亦被稱為“二八法則”，指80%的結(jié)果由20%的原因所造成。帕累托法將影響因素分為A類(主要因素，累計構(gòu)成比為0～80%)、B類(次要因素，累計構(gòu)成比為80%～90%)和C類(一般因素，累計構(gòu)成比為90%～100%)[3]。DITP的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，帕累托法可從眾多因素中直觀、快速地篩選出主要因素。本研究采用帕累托法對中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)近年來DITP住院患者的病例資料進行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年7月我院成功上報至國家藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測中心的所有ADR報告。納入標準：(1)關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”和“可能”的ADR；(2)住院期間發(fā)生血小板減少的患者；(3)患者相關(guān)信息完整。共獲得42例符合條件的DITP報告。

1.2 方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，提取42例發(fā)生DITP患者的相關(guān)資料，以《新編藥物學》(第17版)和藥品說明書等為依據(jù)，利用帕累托法[4-5]分析相關(guān)內(nèi)容，篩選出影響DITP發(fā)生發(fā)展的主要因素。

2 結(jié)果

2.1 DITP上報人職業(yè)分布

42例DITP報告以藥師上報為主，共38例(占90.48%)；另外，醫(yī)師上報2例(占4.76%)，護士上報2例(占4.76%)。

2.2 發(fā)生DITP患者的性別、年齡分布

42例發(fā)生DITP的患者中，男性、女性患者各21例。60～<80歲患者14例(占33.33%)，40～<60歲患者11例(占26.19%)，>18～<40歲患者8例(占19.05%)，>18～<80歲為主要因素(A類)；≥80歲患者7例(占16.67%)，≤18歲患者2例(占4.76%)，≥80歲和≤18歲為一般因素(C類)。

2.3 發(fā)生DITP患者的科室分布

42例發(fā)生DITP的患者分布于15個科室，病例數(shù)構(gòu)成比排序居前3位的科室分別為老年科(9例，占21.43%)、婦科(6例，占14.29%)和神經(jīng)外科(4例，占9.52%)，見表1。

表1 發(fā)生DITP患者的科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments of DIPT patients

2.4 DITP涉及藥物種類發(fā)布

42例DITP涉及抗腫瘤藥、抗菌藥物和抗血小板藥等9類藥物，其中抗腫瘤藥(15例，占35.71%)、抗菌藥物(8例，占19.05%)和抗癲癇藥(6例，占14.29%)為主要因素(A類)；涉及25種藥品，發(fā)生DITP病例數(shù)構(gòu)成比排序居前4位的藥品分別為丙戊酸鈉緩釋片和利奈唑胺注射液(各5例，各占11.91%)，卡鉑注射液及硫酸氫氯吡格雷片(各4例，各占9.53%)，見表2。

表2 DITP涉及藥物種類分布Tab 2 Distribution of categories of DIPT-involved drugs

2.5 DITP涉及給藥方式分布

42例DITP報告涉及5種給藥方式，其中靜脈滴注(21例，占50.00%)為主要因素(A類)，見圖1。

圖1 DITP涉及給藥方式的帕累托分析Fig 1 Pareto analysis on DITP-involved administration route

2.6 DITP發(fā)生時間分布

42例DITP中，發(fā)生于用藥后1～7 d的有14例(占33.33%)，發(fā)生于用藥后8～14 d的有12例(占28.57%)，發(fā)生于用藥后15～30 d的有9例(占21.43%)；用藥后1～14 d為主要因素(A類)，見圖2。

圖2 DITP發(fā)生時間的帕累托分析Fig 2 Pareto analysis on occurrence time of DITP

2.7 DITP患者的血小板計數(shù)分布

42例發(fā)生DITP的患者中，血小板計數(shù)在>20×109/L～30×109/L、>30×109/L～40×109/L范圍內(nèi)的各8例(各占19.05%)，血小板計數(shù)在>10×109/L～20×109/L范圍內(nèi)的有7例(占16.66%)，血小板計數(shù)在>40×109/L～50×109/L、>50×109/L～60×109/L范圍內(nèi)的各5例(各占11.90%)；血小板計數(shù)>10×109/L～60×109/L為主要因素(A類)，見圖3。

圖3 DITP患者血小板計數(shù)的帕累托分析Fig 3 Pareto analysis on platelet count of DITP patients

2.8 DITP的臨床表現(xiàn)

42例發(fā)生DITP的患者中，僅表現(xiàn)為血小板減少的患者有40例(占95.24%)；輕度皮膚黏膜下出血的患者有1例(占2.38%)；中度眼底出血的患者有1例(占2.38%)，且該ADR在藥品說明書中尚未記載，屬于新的ADR。

2.9 DITP的臨床處理方案

42例發(fā)生DITP的患者中，僅停藥未對癥處理的有12例；給予對癥治療的有30例，其中給予重組人白介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)治療的有16例次，輸注全血/血小板治療的有10例次，給予升血小板膠囊治療的有7例次，給予重組人血小板生成素(Recombinant human thrombopoietin，rhTPO)治療的有6例次，為主要因素(A類)，見表3(存在聯(lián)合用藥，每個藥品各算1例次)。16例患者采用聯(lián)合用藥治療，其中，rhIL-11聯(lián)合輸注血小板4例，TPO聯(lián)合輸注全血/血小板3例；rhIL-11聯(lián)合升血小板膠囊、rhIL-11聯(lián)合利可君片各2例；rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍1例；利可君片聯(lián)合升血小板膠囊1例；rhIL-11聯(lián)合升血小板膠囊及利可君片1例；rhIL-11聯(lián)合升血小板膠囊及輸注血小板1例；rhIL-11與維生素K1、酚磺乙胺和TPO聯(lián)合治療1例。

表3 DITP的臨床處理方案Tab 3 Clinical treatment options of DIPT

2.10 發(fā)生DITP患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況與報告記錄情況

42例發(fā)生DITP的患者經(jīng)過停藥或?qū)ΠY治療后，1例患者血小板計數(shù)恢復正常；30例患者血小板計數(shù)趨于正常；3例患者血小板計數(shù)未明顯好轉(zhuǎn)；轉(zhuǎn)歸情況不明者8例，原因為患者要求出院，未再進行血小板計數(shù)監(jiān)測。42例DITP中，有35例(占83.33%)在病程中有ADR發(fā)生和處理的記錄，其中1例ADR的病程記錄與上報情況不一致；有7例(占16.67%)未在病程中記錄。

3 討論

3.1 帕累托法在ADR監(jiān)測中的應用

我國每年因ADR入院治療的患者約有250萬例，且ADR發(fā)生率日趨升高[6]。因此，從保障患者安全用藥方面而言，及時發(fā)現(xiàn)和上報ADR顯得尤為重要。近年來，帕累托法在醫(yī)院管理的相關(guān)工作中得到了廣泛的應用[7]；國內(nèi)也有學者將該方法逐步運用于ADR的監(jiān)測工作中，并取得了較好的效果[8]。本研究運用帕累托法，分析2018年1月至2020年7月我院上報的發(fā)生DITP的患者資料，總結(jié)DITP的高危人群、藥物種類、臨床表現(xiàn)以及轉(zhuǎn)歸等，以期為臨床創(chuàng)造更加安全的用藥環(huán)境提供參考。

3.2 我院DITP的臨床特點

正常成人血小板計數(shù)范圍較廣，其中成年女性的血小板計數(shù)略高于男性，年輕人的血小板計數(shù)高于老年人[9]。42例發(fā)生DITP的患者中，>18～<80歲為主要因素，其中>60歲患者較多。隨著年齡的增長，老年人的免疫功能和代謝功能發(fā)生改變，對藥物的吸收、轉(zhuǎn)運、耐受和代謝的能力降低，在使用藥物期間更易發(fā)生ADR[10]。

42例DITP報告中，新的ADR報告1例，為胰激肽原酶引起的眼底出血癥狀，該藥具有擴張血管的作用，其引起眼底出血可能與此有關(guān)；其余41例為藥品說明書記載的不良反應，提醒臨床醫(yī)師要熟悉藥品說明書，在明確藥品適應證的同時，要多關(guān)注其不良反應和禁忌證，并在使用過程中，注意關(guān)鍵指標的動態(tài)監(jiān)測。

通過帕累托分析發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥引起DITP最多(15例，占35.71%)，其中卡鉑注射液4例(占9.52%)?？ㄣK為第2代鉑類藥物，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實體瘤化療過程由鉑類藥物引起的血小板減少癥(thrombocytopenia，TCP)的發(fā)生率約為55.4%[11]。其原因可能是由于鉑類藥物對骨髓的直接毒性，從而導致血小板生成量的減少。

發(fā)生DITP病例數(shù)排序居前2位的藥品分別為丙戊酸鈉緩釋片和利奈唑胺注射液。文獻報道，利奈唑胺屬于噁唑烷酮類抗菌藥物，其導致血小板計數(shù)減少的原因可能與骨髓抑制和免疫介導有關(guān)[12-16]。

42例DITP涉及的給藥途徑以靜脈滴注為主(21例，占50%)。靜脈滴注給藥，藥物可直接進入人體，具有起效迅速的優(yōu)點，但易引起血藥濃度波動，較其他給藥方式更易引起ADR[17]。臨床處理方案中，rhIL-11為常用藥物，其通過促進造血干細胞和巨核細胞系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內(nèi)血小板的生成，增加外周血小板數(shù)量，目前已被廣泛用于治療腫瘤患者化療后TCP[18]。

3.3 預防及減少ADR的措施

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院醫(yī)師對ADR的管理理念仍有欠缺。《三級綜合醫(yī)院評審標準(2011年版)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2011〕33號)規(guī)定，應將ADR記錄在病程中。但本研究中發(fā)現(xiàn)，僅83.33%的DITP在病程中有記錄，且有1例DITP的病程記錄與上報情況不一致。

因此，結(jié)合本次調(diào)查研究結(jié)果，對預防和減少DITP提出以下建議：(1)在患者入院時，臨床藥師應詢問并記錄患者既往病史，如有無既往出血史、DITP病史等，及時發(fā)現(xiàn)潛在的DITP高危人群，關(guān)注藥物的不良反應及禁忌證，協(xié)助醫(yī)師制定因人而異的治療原則，選擇合理的藥物；(2)提高醫(yī)院前置審方信息化系統(tǒng)的精確性，審方軟件可對影響血小板減少的潛在用藥和聯(lián)合用藥進行提示，提升藥師審核處方的質(zhì)量，為患者用藥提供安全保障；(3)對高危人群和藥物開展ADR重點監(jiān)測，并及時將ADR重點監(jiān)測結(jié)果上報給臨床，促進臨床合理用藥；(4)提醒患者在使用相關(guān)藥品后，要關(guān)注可能會出現(xiàn)的不良反應，告知其如何應對可能出現(xiàn)的情況，并及時就醫(yī)；(5)加大對臨床醫(yī)護人員ADR相關(guān)知識的宣教，逐步完善病區(qū)上報ADR制度。

綜上所述，本研究采用帕累托法對42例發(fā)生DITP患者的資料進行了回顧性分析，明確了我院DITP發(fā)生的特點，并提出了針對性的建議，對有效減少臨床DITP具有一定的促進作用。