吳玉嬌，張 晶，楊艷玲

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院臨床藥學科，湖北 恩施 445000)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：835012896@qq.com

我國惡性腫瘤患者不斷增多，手術、輔助放療及化療仍是目前惡性腫瘤的主要治療手段?？鼓[瘤化療藥本身、其代謝產物及患者自身特殊體質往往使得抗腫瘤藥對機體產生一系列的毒性反應。肝臟是藥物聚集、轉化或代謝為其他產物的重要器官，也是一些藥物的主要靶器官，因此，在化療過程中易發(fā)生藥物性肝損傷[1-2]。藥物性肝損傷可致化療方案的更換、化療藥的減量或延遲化療，從而延緩患者治療，導致病情進展[3]。聯合應用護肝藥是否可以預防化療導致的藥物性肝損傷尚無定論。本研究收集異甘草酸鎂預防惡性腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床研究文獻，通過薈萃分析(Meta分析)方法進行系統(tǒng)定量分析，為異甘草酸鎂能否預防化療藥所致肝損傷提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：國內外有關使用異甘草酸鎂預防惡性腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床對照研究，文種為中英文。

1.1.2 研究對象：具有明確的細胞或組織病理學診斷依據，確診為惡性腫瘤的患者；明確使用全身抗腫瘤化療藥；年齡≥18歲；預估生存期>3個月；化療前肝功能正常，無肝轉移、病毒性肝炎及其他肝臟疾病。

1.1.3 干預措施：研究組患者使用異甘草酸鎂注射液，對照組使用其他護肝藥(硫普羅寧、甘草酸二銨、谷胱甘肽、肌酐、多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鉀鎂及復方二氯醋酸二異丙胺)；給藥方式為靜脈滴注。兩組患者均進行常規(guī)化療。

1.1.4 結局指標：(1)主要結局指標為肝功能異常發(fā)生率，依據為世界衛(wèi)生組織化療藥急性及亞急性毒性反應分度標準。(2)血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)是用于診斷和指導藥物性肝損傷分型的主要指標，因此，本研究采用肝功能生物化學指標ALT、ALP和TBIL為次要指標。(3)根據不良反應發(fā)生情況評價用藥安全性。

1.1.5 排除標準：綜述性文獻；重復性文獻；原始文獻中研究設計不嚴謹、樣本信息不清以及療效判定標準不規(guī)范等；研究組患者干預措施為異甘草酸鎂，但對照組患者未使用其他護肝藥的文獻；聯合應用護肝藥的研究。

1.2 文獻檢索策略

檢索的主要文獻數據庫包括中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed和the Coehrane library等，檢索從建庫至2020年12月針對異甘草酸鎂預防腫瘤患者使用化療藥發(fā)生肝損傷的臨床研究。中文檢索詞包括“異甘草酸鎂”“腫瘤”和“藥物性肝損傷”；英文檢索詞包括“Magnesium isoglycyrrhizinate”“Drug-induced liver injury”“DILI”“Cancer”和“Tumour”。

1.3 資料提取與方法學質量評價

由2名研究人員根據上述納入與排除標準對檢索出的文獻進行獨立閱讀全文，以確定是否納入研究，并交叉核對，對有異議的文獻通過討論或由第3名研究者決定是否最終納入。對最終納入的研究采用Excel軟件提取并錄入資料，包括作者姓名及發(fā)表年份、研究對象、總病例數、研究組與對照組病例數、具體的干預措施及明確的評價指標。采用Cochrane偏倚風險表，從是否采用隨機方法、是否分配隱藏及是否運用盲法、是否有完整的結局數據、是否選擇性報告研究結果以及是否存在其他偏倚來源等方面評價所納入文獻的質量，每條標準根據文獻具體描述情況以“低風險”“高風險”和“未知風險”進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

遵循Meta分析步驟，完善文獻檢索、資料提取。若研究設有多組對照，研究組為異甘草酸鎂，對照組有空白對照和其他護肝藥，Meta分析時則剔除空白對照組即未使用護肝藥組；若對照組有異甘草酸鎂聯合應用其他護肝藥，Meta分析時亦剔除該組，僅納入單獨使用其他護肝藥的對照組；若對照組為谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿，研究組為異甘草酸鎂，研究結局指標為二分類變量，Meta分析時先合并對照組的相關數據。運用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，其中連續(xù)性數據分析結果通過均差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)報告，二分類數據的分析結果通過相對危險度(RR)和95%CI報告，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。納入的研究間如無明顯異質性(P≥0.1，I2≤50%)，運用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；反之，則運用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，并對可能造成異質性的來源進行分析。采用漏斗圖評價是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征

進行相關文獻檢索，初檢出449篇文獻，排除361篇與選題不符的文獻，排除46篇重復文獻，初步納入42篇文獻；然后排除29篇不符合納入標準的文獻(包括聯合應用護肝藥3篇、干預措施不符合14篇、綜述與評論5篇、碩士學位畢業(yè)論文3篇和療效判斷標準不明確4篇)；最終納入13篇文獻[3-15]，均為中文文獻。納入文獻的基本特征見表1。其中，5篇文獻[5-6，11-12，14]設有多組對照，研究組為異甘草酸鎂，對照組有空白對照和其他護肝藥；2篇文獻[5-6]的對照組有異甘草酸鎂聯合應用其他護肝藥；文獻[4]的對照組為谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿，研究組為異甘草酸鎂，該研究結局指標為二分類變量肝功能異常發(fā)生率和不良反應發(fā)生率。

2.2 納入文獻的方法學質量評價

納入13篇文獻[3-15]中，10篇[3-5，7-9，11-13，15]為隨機對照試驗(其中1篇[4]采用隨機數字法進行分組，1篇[5]采用計算機隨機分組)，3篇[6，10，14]未提及是否隨機分組；所有研究均未提及是否采用盲法及分配隱藏，評價為“未知風險”；納入研究未有數據缺失，結局指標報告完整；是否有其他偏倚評價為“未知風險”，見圖1—2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肝功能異常發(fā)生率：9篇文獻[3-7，11-12，14-15]報告了肝功能異常發(fā)生率，涉及的研究間無異質性(P=0.90，I2=0%)，因此Meta分析運用固定效應模型。統(tǒng)計結果顯示，研究組患者化療過程中肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.44，95%CI=0.33～0.59，P<0.000 01)，見圖3。2.3.2 ALT：8篇文獻[3，6，8-10，13-15]報告了ALT水平對比結果，涉及的研究間具有較大統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，I2=90%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結果顯示，研究組患者的ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-10.81，95%CI=-14.20～-7.43，P<0.000 01)，見圖4。敏感性分析發(fā)現，文獻[3]、文獻[15]的研究對異質性的影響大，剔除上述2項研究后，剩余研究間無異質性(P=0.44，I2=0%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結果顯示，研究組患者的ALT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-12.33，95%CI=-13.51～-11.16，P<0.000 01)。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入研究的風險偏倚圖Fig 2 Summary of risk bias of included literature

2.3.3 ALP：5篇文獻[3，6，13-15]報告了ALP水平對比結果，涉及的研究間具有較大異質性(P=0.04，I2=61%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結果顯示，研究組患者的ALP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-15.56，95%CI=-20.78～-10.34，P<0.000 01)，見圖5。敏感性分析發(fā)現，文獻[14]的研究對異質性的影響大，剔除該研究后，剩余研究間無異質性(P=0.47，I2=0%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結果顯示，研究組患者的ALP水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-12.15，95%CI=-15.34～-8.95，P<0.000 01)。

2.3.4 TBIL：7篇文獻[3，6，8，10，13-15]報告了TBIL水平比較結果，涉及的研究間具有較大異質性(P=0.003，I2=70%)，因此Meta分析運用隨機效應模型。統(tǒng)計結果顯示，研究組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-4.00，95%CI=-5.24～-2.77，P<0.000 01)，見圖6。敏感性分析發(fā)現，文獻[15]的研究對異質性的影響大，剔除該研究后，剩余研究間異質性較小(P=0.34，I2=11%)，運用固定效應模型再次進行Meta分析，結果顯示，研究組患者的TBIL水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.41，95%CI=-3.95～-2.87，P<0.000 01)。

2.3.5 不良反應發(fā)生率：6篇文獻[4，9-13]報告了不良反應發(fā)生情況，其中，研究組患者均未發(fā)生嚴重不良反應；文獻[12]的對照組1例患者發(fā)生過敏性休克的嚴重不良反應，經處理后好轉。涉及的研究間異質性較小(P=0.23，I2=27%)，因此Meta分析運用固定效應模型。統(tǒng)計結果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計學意義(RR=0.72，95%CI=0.37～1.38，P=0.32)，見圖7。

2.3.6 發(fā)表偏倚：針對肝功能異常發(fā)生率繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖分布不呈左右對稱性，納入的研究較少，提示所納入研究可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖3 兩組患者肝功能異常發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of abnormal liver function between two groups

圖4 兩組患者ALT水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of level of ALT between two groups

圖5 兩組患者ALP水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of level of ALP between two groups

圖6 兩組患者TBIL水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of level of TBI between two groups

圖7 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

圖8 肝功能異常發(fā)生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of incidence of abnormal liver function

3 討論

藥物性肝損傷是指人體在使用藥物的過程中，由藥物或活性代謝物引起的直接毒性作用，或由人體對藥物及其代謝物的特異質反應所致肝功能損害或異常[16]。部分患者可發(fā)生不可逆肝損傷、暴發(fā)性肝衰竭，甚至危及生命。有文獻報道，抗腫瘤藥及其代謝產物可因免疫介導直接損傷肝細胞，也可因為患者代謝異常，如遺傳多態(tài)性所致藥物代謝酶的活性降低，使得藥物原形和中間代謝產物增加，直接損傷肝細胞，從而導致肝細胞變性，甚至壞死[3]。

本研究結果表明，與其他護肝藥比較，預防性使用異甘草酸鎂可明顯降低化療過程中肝功能異常發(fā)生率，明顯降低生化指標ALT、ALP及TBIL水平，可能與異甘草酸鎂的藥理機制相關。異甘草酸鎂為第4代甘草酸制劑，具有類似腎上腺皮質激素的非特異性抗炎作用，具有保護肝細胞膜、改善肝功能的多重作用[17]。藥理實驗結果證明，異甘草酸鎂可針對炎癥通路，抑制3條炎癥通路相關炎癥反應信號的活性，下調炎癥通路上游相關促炎因子的表達，減少核因子κB過度表達誘發(fā)的炎癥反應，阻斷炎癥通路下游；同時，其能夠促進肝細胞的增殖，抑制肝星形細胞的形成而抑制肝纖維化的發(fā)生，從而發(fā)揮免疫調節(jié)功能，減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細胞功能[17-18]。

本研究亦存在一定局限性。Meta分析結果顯示，ALT、ALP和TBIL指標涉及的研究間統(tǒng)計學異質性較大，故進行相應的敏感性分析。閱讀文獻發(fā)現，納入的研究對象不完全一致，患者所患腫瘤類型不完全一致，所用化療藥不盡相同，另外，干預措施中研究組異甘草酸鎂的劑量和對照組其他護肝藥種類、劑量、療程不一致，均可能導致各研究間的統(tǒng)計學異質性。對報告了肝功能異常發(fā)生率的9項研究繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖不呈左右對稱，說明可能有陰性結果尚未發(fā)表；納入的文獻是否采用盲法研究尚未交待清楚，可能使得結果存在一定偏倚。期待納入更多高質量、大樣本、多中心研究，對異甘草酸鎂預防化療藥所致肝損傷提供更多證據。

本研究中所納入的研究對象均為我國腫瘤患者，在一定程度上避免了基因多態(tài)性對結果的影響；納入的腫瘤患者范圍廣，涉及病種多，使用的化療藥種類繁多。本研究結果顯示，抗腫瘤化療過程中使用異甘草酸鎂，能夠預防化療藥所致肝損傷，明顯降低肝功能異常發(fā)生率，具有臨床使用價值。但臨床預防性使用異甘草酸鎂的指征、給藥時間和療程等，尚需進一步探討。