陳 雯，高 琛，牟稷征，王麗霞

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院藥劑科，北京 100053)

*副主任藥師。研究方向：中藥臨床藥學(xué)、中藥新藥研發(fā)。E-mail：gamwendy@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wanglixia626@126.com

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種急性感染性肺炎，其病原體嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)是一種先前未在人類中發(fā)現(xiàn)的病毒。面對(duì)這種新出現(xiàn)的疾病，國(guó)家鼓勵(lì)采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法。目前，西醫(yī)以對(duì)癥支持治療為主，并在臨床中不斷嘗試各類抗病毒藥，但尚未發(fā)現(xiàn)特效藥物。COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，我國(guó)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]中醫(yī)治療部分，將臨床治療期分為輕型、普通型、重型和危重型，其中重型推薦了喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液和醒腦靜注射液，危重型推薦了血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液和參麥注射液。

中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，作用特點(diǎn)是給藥方便、起效迅速、藥力較強(qiáng)。COVID-19重癥患者多為疫毒閉肺，表現(xiàn)為發(fā)熱、喘憋，甚至發(fā)紺神昏，病勢(shì)深重，波及營(yíng)血，若不能及時(shí)截?cái)嗄孓D(zhuǎn)，勢(shì)必轉(zhuǎn)為閉脫之證[2]。此時(shí)單純口服中藥湯劑治療力量不足，且部分患者無(wú)法口服給藥，為加強(qiáng)抗病毒作用、扭轉(zhuǎn)病勢(shì)，建議根據(jù)患者個(gè)體情況選擇中藥注射劑，也可與中藥湯劑聯(lián)合使用[1，3]。國(guó)家診療方案中推薦的中藥注射劑品種均經(jīng)過(guò)了基礎(chǔ)研究及實(shí)踐驗(yàn)證，臨床療效確切。本文就國(guó)家診療方案推薦的中藥注射劑從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論、現(xiàn)代藥理學(xué)等角度進(jìn)行梳理和總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 治療COVID-19的中藥注射劑分類與解析

1.1 分類

治療COVID-19的中藥注射劑主要分為5類，包括清熱解毒劑、化瘀通脈劑、清熱開(kāi)竅劑、益氣復(fù)脈劑和回陽(yáng)救逆劑。各品種有效成分、功效及臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)見(jiàn)表1。

1.2 功效特點(diǎn)解析

1.2.1 清熱解毒劑：治療COVID-19的清熱解毒類中藥注射劑包括喜炎平注射液、熱毒寧注射液和痰熱清注射液3種，建議病毒感染或合并輕度細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)用。研究結(jié)果表明，具有抗病毒作用的中藥以清熱解毒類居多[4]；喜炎平注射液、熱毒寧注射液和痰熱清注射液對(duì)腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和腸道病毒等多種病毒有抑制作用[5-7]。

(1)喜炎平注射液是從中藥穿心蓮中提取穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)磺化工藝制成，為非特異性的抗炎、抗病毒藥，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，喜炎平注射液可通過(guò)抑制流感病毒血凝素的吸附作用阻斷病毒入胞復(fù)制，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫通路中AKT和核因子κB(NF-κB)分子干預(yù)甲型H1N1流感病毒，抑制腺病毒感染細(xì)胞中Bax蛋白表達(dá)的上調(diào)而減少細(xì)胞凋亡[8-9]。機(jī)體炎癥風(fēng)暴是本次SARS-CoV-2感染患者病情急速進(jìn)展，導(dǎo)致多器官功能衰竭的重要原因，喜炎平注射液可通過(guò)抑制胞內(nèi)P38 MAPK、STAT3通路，抑制核內(nèi)NF-κB等多條通路，抑制炎癥因子釋放，增強(qiáng)對(duì)宿主天然免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，抵抗病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)機(jī)體的損傷[10-12]。

表1 治療COVID-19的中藥注射劑種類Tab 1 Categories of traditional Chinese medicine injection for the treatment of COVID-19

(2)熱毒寧注射液由青蒿、金銀花和梔子3味常用中藥制成，方中青蒿清熱涼血退蒸，為君藥；金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)熱，為臣藥，協(xié)助增強(qiáng)青蒿解熱及透散之功；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒，為佐藥，既助君臣清熱解毒之力，又先涼血分之熱而防傳變。3味藥組方精當(dāng)，選擇苦寒之品直折熱勢(shì)，又兼清熱涼血，可有效截?cái)嗖∽儯苊庋治ＷC的出現(xiàn)[13]。藥理研究結(jié)果表明，熱毒寧注射液具有明顯的抗病毒作用，同時(shí)具有較好的解熱作用[14-15]。張新莊等[16]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)熱毒寧注射液抗流感病毒的分子作用機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果表明，熱毒寧注射液通過(guò)與流感病毒吸附、脫殼、復(fù)制以及釋放等環(huán)節(jié)的多個(gè)蛋白相互作用而發(fā)揮抗流感病毒作用。熱毒寧注射液治療普通型登革熱有效性的臨床研究中，在西藥對(duì)癥治療基礎(chǔ)上使用熱毒寧注射液可顯著縮短患者發(fā)熱時(shí)間，提高臨床治愈率[17]。

(3)痰熱清注射液是在雙黃連(金銀花、黃芩和連翹)組方基礎(chǔ)上加入熊膽粉、山羊角而成。方中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，為君藥；熊膽粉、山羊角為臣藥，熊膽粉味苦、性寒，能清熱解毒、化痰解痙，山羊角味咸、性寒，具有清熱、鎮(zhèn)驚、解毒的功效；金銀花、連翹為佐藥，二者助清熱解毒、宣肺化痰之功；全方共奏清熱解毒、化痰鎮(zhèn)驚之功。痰熱清注射液對(duì)呼吸道合胞病毒有直接滅活及抑制其增殖的作用[18]；痰熱清注射液對(duì)流感病毒FM1感染小鼠具有明顯的抗病毒作用，能顯著增強(qiáng)感染小鼠T淋巴細(xì)胞的功能，提高小鼠肺組織勻漿中細(xì)胞因子γ干擾素的含量，其抗病毒作用可能與其能夠抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有關(guān)[19]。臨床研究結(jié)果也證實(shí)，痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療用于重癥肺炎，可提高患者的免疫功能，使患者免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8指標(biāo)較治療前改善，優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)西醫(yī)治療[20]。

上述3種中藥注射劑均為呼吸系統(tǒng)病毒感染的常用品種，在患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、痰黃和舌紅苔黃等實(shí)熱表現(xiàn)時(shí)均可使用。喜炎平注射液為單方注射劑，抗病毒、抗炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確；熱毒寧注射液和痰熱清注射液為復(fù)方注射劑，更符合傳統(tǒng)中藥配伍理論，其中熱毒寧注射液解熱效果較強(qiáng)，痰熱清注射液兼具化痰、鎮(zhèn)驚的作用。同時(shí)，中藥治療病毒感染性疾病具有整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，不僅能退熱、抗炎、抗病毒，而且具有提高人體免疫功能的作用，在退熱、抗炎和減輕上呼吸道癥狀方面較單一抗病毒藥治療更具優(yōu)勢(shì)。

1.2.2 化瘀通脈劑：血必凈注射液以經(jīng)典名方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，由紅花、赤芍、川芎、丹參和當(dāng)歸5味中藥提取物組成，具有活血化瘀、解毒散結(jié)、疏經(jīng)通絡(luò)的功效，治療因感染、創(chuàng)傷和燒傷等引起的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)療效確切，是臨床防治膿毒癥及MODS的一線用藥[21]。當(dāng)SARS-CoV-2感染，患者機(jī)體處于全身炎癥反應(yīng)綜合征狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞因子釋放、缺血再灌注損傷與微循環(huán)障礙等多種途徑可能引發(fā)MODS，患者的臨床表現(xiàn)在中醫(yī)病機(jī)分析中屬于毒熱證和瘀血證兩大方面，故此時(shí)化瘀解毒法的應(yīng)用尤為重要。血必凈注射液經(jīng)藥理及臨床研究驗(yàn)證，具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、改善凝血功能、調(diào)整免疫功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和改善機(jī)體微循環(huán)等作用[22]。馮燕燕等[23]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，證實(shí)血必凈注射液主要活性成分可通過(guò)調(diào)控HRAS、GSK3B、BTK和AK等550個(gè)靶點(diǎn)，干預(yù)B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等10條通路而發(fā)揮作用，顯示了中藥多靶點(diǎn)協(xié)同起效的特點(diǎn)。

1.2.3 清熱開(kāi)竅劑：醒腦靜注射液組方源自清代醫(yī)家吳鞠通《溫病條辨》中的安宮牛黃丸，主要成分有麝香、梔子、郁金和冰片，其中麝香走竄之性甚烈，可活血通經(jīng)，是醒神回蘇之要藥；郁金活血止痛、行氣解郁、清心涼血；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒；冰片氣味芳香，有清熱解毒、助麝香醒神之力，還能促進(jìn)藥物透過(guò)血-腦脊液屏障，增加藥物在腦組織中的濃度。諸藥合用，具有開(kāi)竅醒神、清熱解毒、涼血活血的功效，用于流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、病毒性腦炎以及各種感染引起的高熱驚厥等療效較好，同樣適用于COVID-19重型氣營(yíng)兩燔、內(nèi)閉外脫證，發(fā)熱、煩躁或意識(shí)不清的患者尤為適宜。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，醒腦靜注射液具有明顯的抗病毒作用，且具有一定的誘生干擾素作用，在病毒感染狀態(tài)下，能有效地促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生高效價(jià)干擾素，從而抵御病毒[24]。醒腦靜注射液催醒復(fù)蘇作用的機(jī)制可能是調(diào)控興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸及其相關(guān)受體NR2 A、NR2B及GABAAα2受體mRNA的表達(dá)[25]。此外，醒腦靜注射液在清除自由基、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫和改善腦循環(huán)等多方面均具有顯著作用[26]。

1.2.4 益氣復(fù)脈劑和回陽(yáng)救逆劑：COVID-19危重型(內(nèi)閉外脫證)多見(jiàn)于老年或合并基礎(chǔ)疾病的患者，此時(shí)肺閉進(jìn)一步加重，患者出現(xiàn)呼吸困難，需要借助機(jī)械通氣，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)神昏、煩躁、汗出肢冷之內(nèi)閉外脫之象，近似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的休克。治療上以中西醫(yī)結(jié)合積極救治。中醫(yī)以回陽(yáng)救逆、開(kāi)閉固脫為原則，生脈注射液、參麥注射液和參附注射液是用于此期急救治療的重要藥物，可從抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，改善臟器灌注、增加氧供，增強(qiáng)心功能、減輕心肌損傷和調(diào)節(jié)凝血/抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡等多方面發(fā)揮作用，在更短的時(shí)間內(nèi)糾正休克和組織缺氧狀態(tài)，減少血管活性藥物用量及使用時(shí)間，降低病死率[27-29]。但上述3藥各自的特點(diǎn)不同，臨床應(yīng)用時(shí)要注意辨證施治。中醫(yī)的“脫證”根據(jù)辨證不同，可分為 “陰脫”和“陽(yáng)脫”。(1)“陰脫”可見(jiàn)意識(shí)恍惚或煩躁不安，面色潮紅，兩眶內(nèi)陷，皮膚皺褶，身熱心煩，口渴欲飲，少尿或無(wú)尿，舌紅干燥，脈細(xì)數(shù)等，可用生脈注射液或參麥注射液益氣養(yǎng)陰固脫。生脈注射液源自金元時(shí)期醫(yī)家張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》中的名方“生脈散”，由紅參、麥冬和五味子組成，三藥一補(bǔ)一潤(rùn)一斂，益氣養(yǎng)陰，生津止渴，斂陰止汗，使氣復(fù)津生，汗止陰存，氣充脈復(fù)，故名“生脈”。參麥注射液源自明清時(shí)期醫(yī)家秦景明《癥因脈治》中的“參冬飲”，較生脈注射液少五味子一味，其補(bǔ)氣陰之力稍差，但因無(wú)五味子的收斂作用，故氣陰兩虛仍有熱邪未解的患者可選用[30]。而生脈注射液的藥品說(shuō)明書(shū)則明確指出，對(duì)實(shí)證及暑熱等病熱邪尚存者，咳而尚有表證未解者禁用。同時(shí)，從組方比例也可看出，生脈注射液中紅參、麥冬和五味子三藥的比例為1∶3.12∶1.56，方中重用麥冬，養(yǎng)陰力強(qiáng)；而參麥注射液中人參、麥冬等分同用，是益氣養(yǎng)陰并重的制劑。(2)“陽(yáng)脫”可見(jiàn)冷汗淋漓，四肢厥冷，忽爾昏憒，面赤唇紫，口開(kāi)目閉，手撒遺尿，舌淡或紫，脈微欲絕或散大無(wú)根等，可用參附注射液以益氣溫陽(yáng)固脫。參附注射液源自《濟(jì)生續(xù)方》中的古方參附湯，由紅參、附子提取物制成，方中紅參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、益氣攝血；附子回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛；兩藥相配，峻補(bǔ)陽(yáng)氣，以救暴脫，現(xiàn)已被廣泛用于休克、心力衰竭、膿毒癥和肺源性心臟病等疾病的治療與搶救。

2 治療COVID-19的中藥注射劑使用注意

中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19，能顯著減輕患者的臨床癥狀，縮短病程，提高臨床治愈率[31]。但也存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于合并多種疾病的患者、老年患者和肝腎功能異常的患者，使用中藥注射劑時(shí)更要注意合理性。根據(jù)我國(guó)《中藥注射劑臨床使用的基本原則》和《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，從藥師角度提出以下建議。

(1)選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，根據(jù)COVID-19發(fā)病不同時(shí)期的需要和患者自身證候特征辨證選用。例如，喜炎平注射液建議在患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、痰黃、舌苔黃、脈數(shù)等實(shí)熱表現(xiàn)，或出現(xiàn)便溏不爽、舌苔黃厚膩、脈滑數(shù)等濕熱表現(xiàn)時(shí)使用，不建議用于無(wú)熱、乏力、氣短、怕冷等虛證、寒證[8]；醒腦靜注射液中梔子、郁金和冰片均為寒涼之品，若不加辨證應(yīng)用于正虛患者，可能造成“虛虛實(shí)實(shí)”之敝，影響脾胃功能，進(jìn)而引起食欲減退、腹瀉、便溏等不良事件[32]。此外，一般能口服給藥的患者，盡量不選用注射給藥。

(2)要按照藥品說(shuō)明書(shū)和診療方案的推薦劑量、配液要求、給藥速度、療程使用中藥注射劑，不超劑量、超濃度、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。例如，參附注射液中的附子有小毒[33]，過(guò)量易致心血管毒性作用，不可過(guò)量、長(zhǎng)期使用；同時(shí)，對(duì)于有心血管基礎(chǔ)病的患者，要注意加強(qiáng)血壓、心電圖等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

(3)中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。建議同一分類功效相近的中藥注射劑根據(jù)個(gè)體情況選擇1種，不同分類功效各有側(cè)重的中藥注射劑可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用，不建議聯(lián)合用藥品種數(shù)超過(guò)2種。例如，陰陽(yáng)俱脫的急危重癥患者，可聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液/參麥注射液和參附注射液，以提高搶救成功率；不建議2種清熱解毒類中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用，以免攻伐太過(guò)，耗傷正氣，也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

(4)要注意中藥注射劑與其他中成藥、中藥湯劑聯(lián)合應(yīng)用的合理性，如含有較多相同藥味，尤其是藥性峻猛或毒性中藥，不建議重復(fù)用藥。與西藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，注意間隔給藥時(shí)間，避免藥物相互作用。

(5)中藥注射劑屬于高危藥品，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。對(duì)于老人、兒童及肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉褪状问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊?，應(yīng)加強(qiáng)一般狀態(tài)、血壓、心率、體溫和肝腎功能等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，特別是滴注給藥30 min內(nèi)，發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，采用積極救治措施。

3 小結(jié)

目前，中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19取得了良好的臨床療效，中藥注射劑由于起效迅速、藥物利用率高、療效確切，在急癥、重癥患者的治療中起到了重要作用，也突出了現(xiàn)代中藥治療的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。但是，中藥注射劑尤其是復(fù)方品種成分較為復(fù)雜，臨床要堅(jiān)持遵照藥品說(shuō)明書(shū)、根據(jù)患者個(gè)體情況用藥。根據(jù)國(guó)家診療方案，中藥注射劑的使用應(yīng)遵循從小劑量開(kāi)始、逐步辨證調(diào)整的原則[1]。醫(yī)師要熟悉中藥注射劑的組成成分、作用特點(diǎn)及藥物的寒熱屬性、慎用、禁用、溶劑、配液濃度、滴注速度、配伍禁忌及注意事項(xiàng)等，并結(jié)合中藥注射劑的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展，合理使用中藥注射劑，既保證其臨床療效，同時(shí)保證臨床用藥安全，才能使中藥注射劑在COVID-19疫情的防治中發(fā)揮更大作用。