張 弘，魏曉霏，劉從勇，錢凱莉，李 淳，李 讓，江 園*

1同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院，上海200081；

2成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，四川 成都610500

老齡化不僅是機體的衰老和生理功能的退變，還同時伴隨有心理功能、認知功能的衰退［1］。認知功能的衰退在老年人中表現(xiàn)最為明顯，影響也最為突出，不僅降低老年人的生活質(zhì)量，還可能進展為阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）［2］，給患者及其家庭和社會帶來沉重負擔。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老齡化和癡呆的一種臨床狀態(tài)，主要表現(xiàn)為記憶力減退和執(zhí)行功能（executive function，EF）降低［3］。有研究顯示，有10%～15% MCI老年人會發(fā)展為AD，而MCI被認為是開展早期癡呆預防措施的最佳時期［4］。因此，本研究通過簡單反應(yīng)速度訓練對MCI老年人進行干預，觀察MCI老年人的執(zhí)行功能和血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的變化情況，評價該訓練對MCI老年人執(zhí)行功能障礙的影響，探索早期預防癡呆的干預措施。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 符合《中國癡呆與認知障礙診治指南：輕度認知障礙的診斷和治療》推薦的國際MCI工作組標準和歐洲阿爾茨海默病聯(lián)合會MCI工作組標準［5］。主要包括：①主訴有記憶減退，記憶障礙是基本和主要的主訴；②有記憶減退的客觀檢查證據(jù)（記憶下降程度低于年齡和文化匹配對照的1.5個標準差以上）；③一般認知功能正常；④日常生活能力保留；⑤無足夠的認知障礙診斷為癡呆。

1.1.2 納入標準 ①年齡：65～75歲；②簡易精神狀態(tài)檢查表（minimum mental state examination，MMSE）評分：23～26分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分：20～24分；③小學及以上文化程度，能理解執(zhí)行功能測驗的內(nèi)容；④心功能Ⅱ級以上，且肢體活動自如，可以參加運動訓練；⑤高血壓病患者血壓控制良好，糖尿病患者血糖控制良好；⑥自愿參加本研究，同時取得家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①既往有顱腦損傷、顱內(nèi)疾病、精神疾病病史；②既往有酒精、藥物或其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的物質(zhì)濫用史；③精神發(fā)育遲滯；④存在嚴重認知障礙、肢體運動功能障礙；⑤存在嚴重的心、肝、腎功能不全；⑥存在嚴重骨質(zhì)疏松癥；⑦色弱、色盲；⑧不能主動配合完成測驗。

1.1.4 中止及脫落標準 ①依從性不高，無法配合完成量表評定或采血；②因自身原因或其他客觀原因無法完成完整／分解訓練。

1.2 一般資料

于2016年1月—2018年6月間在成都市新都區(qū)采用方便抽樣的方法選擇MCI老年人64例。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組32例。2組年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員審查通過（審批號：2015CYFYHEC-039-02）。

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between two groups（±s）

組別對照組觀察組性別例數(shù)32 32年齡／歲70.3±3.7 71.4±3.2基礎(chǔ)疾病史男女15 18 17 14高血壓／年11.7±6.3 12.1±5.4糖尿?。?3.3±5.1 12.6±4.9

2 方 法

2.1 干預方法

2.1.1 對照組 ①健康訓教：每2周進行1次輕度認知障礙健康教育宣教講座，講授《輕度認知障礙預防保健手冊》相關(guān)知識。②電話隨訪：1次／周，了解受試者的生活及病情狀況。連續(xù)干預3個月。

2.1.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上進行簡單反應(yīng)速度訓練，主要包括：平地行走、上下樓梯和跨越障礙訓練，具體如下。

2.1.2.1 分解訓練 ①平地行走分解訓練：受試者原地站立并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化（紅燈表示先邁左腳，綠燈表示先邁右腳）邁出左腳或右腳，受試者重心前傾到前支撐腳后，保持2 s，收回邁出的左腳或右腳，原地站立后等待下1次口令或信號燈變化，10次／組，2組／d。②上、下樓梯分解訓練：受試者站立在臺階前或臺階下并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳踏上臺階或踩到地面，受試者重心前傾到前支撐腳后，保持2 s，收回邁出的左腳或右腳后原地站立，等待下1次口令或信號燈變化，10次／組，2組／d。③跨越障礙分解訓練：受試者站立在橡膠障礙物（長×寬×高：30 cm×5 cm×20 cm）前并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳跨過障礙物，受試者重心前傾到前支撐腳后，保持2 s，收回邁出的左腳或右腳后原地站立，等待下1次口令或信號燈變化，10次／組，2組／d。受試者依次進行以上訓練。

2.1.2.2 完整訓練 ①平地行走完整訓練：受試者原地站立并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳，直線行走15 m后原地站立，等待下1次口令或信號燈變化，10次／組，1組／d。②上、下樓梯完整訓練：受試者站立在臺階前或臺階下并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳連續(xù)登上5級臺階或連續(xù)走下5級臺階后原地站立，等待下1次口令或信號燈變化，10次／組，1組／d。③跨越障礙完整訓練：受試者在起點站立并聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳直線步行，步行至障礙物前聽從訓練者口令或觀察信號燈變化邁出左腳或右腳跨過障礙物，20 m直線距離內(nèi)跨過5個障礙物至終點，5次／組，1組／d。

2.1.2.3 變換訓練 該訓練包括2個方面：①改變對刺激信號的接收形式，如由視覺接收的刺激信號改變成聽覺觸覺的形式。②改變回答反應(yīng)的動作形式。具體訓練方式如下：①訓練者在平地行走、上下樓梯和跨越障礙訓練時隨機給予受試者口令指示或信號燈指示，受試者根據(jù)指令做出相應(yīng)動作，3次／組，1組／d。②訓練者在平地行走、上下樓梯和跨越障礙訓練時隨機給予患者口令指示或信號燈指示，受試者做出與指令相反的動作，3次／組，1組／d。

2.1.2.4 運動感覺訓練 訓練者規(guī)定受試者進行平地行走、上下樓梯和跨越障礙訓練的單次訓練標準耗時分別為10、10和20 s。每次訓練記錄患者實際耗時，3次／組，1組／d。

以上訓練內(nèi)容根據(jù)受試者耐受情況進行調(diào)整，每次訓練30～40 min，1次／d，5次／周，共持續(xù)干預3個月。訓練過程中受試者出現(xiàn)身體不適，立即停止訓練，監(jiān)測心率、血壓，及時給予對癥處理。

2.2 觀察指標

2.2.1 執(zhí)行功能評價 采用執(zhí)行功能行為評定量表成人版（behavior rating inventory of executive function-adult version，BRIEF-A）、執(zhí)行功能缺陷綜合征的行為學評價測驗（behavioral assessment of dysexecutive syndrome，BADS）、連線測驗（trail making test A and B，TMT）評價患者執(zhí)行功能情況。

2.2.1.1 BRIEF-A評分 該評定量表包括自評和他評問卷兩部分［6］。①行為管理指數(shù)：行為管理指數(shù)（behavior regulation index，BRI）包括抑制、轉(zhuǎn)換、情感控制和自我監(jiān)控4個因子。②元認知指數(shù)：元認知指數(shù)（metacognitive index，MI）包括任務(wù)啟動、工作記憶、計劃、組織和任務(wù)監(jiān)控5個因子。自評和他評問卷均包括75個條目，每個條目采用3級評分（1分：從不；2分：有時；3分：經(jīng)常）評定患者的執(zhí)行功能受損程度，總分越高表示執(zhí)行功能受損越嚴重。

2.2.1.2 BADS評分 ①規(guī)則轉(zhuǎn)換卡片測驗（rule switching card test，RSCT）；②動作計劃測驗（action plan test，APT）；③找鑰匙測驗（key seek test，KST）；④時間判斷測驗（time judgment test，TJT）；⑤動物園分布圖測驗（zoo map test，ZMT）；⑥修訂的六元素測驗（modified six-element test，MSET）。每項都由初步積分換算成標準分。單項標準分范圍0～4分，總標準分0～24分，錯誤率越高，得分越低，分值越低說明執(zhí)行功能越差［7］。

2.2.1.3 TMT時間TMT是常用于反映MCI患者認知定勢轉(zhuǎn)換的評價方法，運用較為廣泛。該測驗屬于Halstead-Reitan成套神經(jīng)心理測驗中的1個部分，主要分為A、B兩部分［8-9］。①A部分：要求受試者將紙上的25個數(shù)字按由小到大的順序連接并記錄時間（TMT-A）。②B部分：要求受試者按順序交替連接25個數(shù)字和字母并記錄時間（TMT-B）。評分指標為TMT-A、TMT-B和干擾量。TMT-A主要反映患者右側(cè)大腦半球（直線運動速度）功能；TMT-B則反映左側(cè)大腦半球（知覺運動速度和定勢轉(zhuǎn)換能力）功能，是MCI患者發(fā)展到AD的早期預測指標；干擾量代表的是TMT-B與TMT-A的差值（即TMT-B耗時數(shù)－TMT-A耗時數(shù)），用于評價從一個目標轉(zhuǎn)移到另一個目標的轉(zhuǎn)化能力。干擾量數(shù)值越大，任務(wù)轉(zhuǎn)換功能損害越嚴重。

2.2.2 血清神經(jīng)營養(yǎng)因子檢測 取受試者空腹靜脈血約5 mL，3 000 r／min離心5 min后靜置，取血清后按酶聯(lián)免疫吸附檢測（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（上海江萊生物科技有限公司）說明書采用ELISA法檢測BDNF水平。

2組受試者均在干預前、干預3個月后進行上述評價和檢測。

2.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組干預前后BRIEF-A評分比較

見表2。

表2 2組干預前后BRIEF-A評分比較（±s） 分Table 2 Comparison of BRIEF-A sores between two groups before and after intervention（±s）Scores

表2 2組干預前后BRIEF-A評分比較（±s） 分Table 2 Comparison of BRIEF-A sores between two groups before and after intervention（±s）Scores

注：與干預前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before intervention,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組例數(shù)32觀察組32時間干預前干預后干預前干預后抑制10.8±2.1 11.3±1.8 11.2±1.9 10.1±2.4轉(zhuǎn)換11.7±1.7 11.2±1.8 11.5±2.0 9.3±1.11）2）情感控制13.9±2.6 13.3±2.3 14.8±2.4 12.9±1.5自我監(jiān)控7.8±1.0 7.9±1.0 7.6±1.1 7.3±0.8 BRI 46.5±7.1 45.7±5.6 44.7±6.1 40.3±4.42）總分102.5±9.6 101.7±11.3 103.7±8.8 92.3±12.61）2）組別對照組例數(shù)32觀察組32時間干預前干預后干預前干預后任務(wù)啟動11.3±2.3 11.7±2.0 11.6±2.7 9.8±1.62）工作記憶12.9±2.2 12.7±1.7 13.2±1.6 10.9±1.81）2）計劃14.6±2.8 13.8±2.3 14.7±1.9 12.1±1.91）2）組織10.9±2.3 10.7±2.3 10.8±1.7 9.5±1.1任務(wù)監(jiān)控8.8±1.4 8.6±1.3 9.2±1.7 7.9±2.11）MI 56.1±5.2 55.2±6.0 55.6±4.9 49.5±4.11）2）

3.2 2組干預前后BADS評分比較

見表3。

表3 2組干預前后BADS評分比較（±s） 分Table 3 Comparison of BADS scores between two groups before and after intervention（±s）Scores

表3 2組干預前后BADS評分比較（±s） 分Table 3 Comparison of BADS scores between two groups before and after intervention（±s）Scores

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before intervention,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

KST 1.34±0.91 1.41±0.35 1.31±0.43 1.81±0.531）2）組別對照組例數(shù)32觀察組32時間干預前干預后干預前干預后RSCT 1.32±0.37 1.51±0.44 1.27±0.57 1.73±0.392）APT 1.24±0.57 1.36±0.51 1.25±0.52 1.55±0.63 TJT 1.17±0.81 1.21±0.39 1.14±0.56 1.67±0.341）2）ZMT 1.53±0.61 1.51±0.33 1.55±0.41 1.88±0.471）2）MSET 1.27±0.77 1.29±0.49 1.31±0.63 1.47±0.77總標準分7.73±3.45 7.86±3.55 7.84±3.71 9.94±4.711）2）

3.3 2組干預前后TMT時間比較

見表4。

表4 2組干預前后TMT時間比較（±s） 秒Table 4 Comparison of TMT times between two groups before and after intervention（±s）s

表4 2組干預前后TMT時間比較（±s） 秒Table 4 Comparison of TMT times between two groups before and after intervention（±s）s

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before intervention,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

干擾量87.23±15.39 85.13±19.56 89.19±12.81 62.93±17.831）2）組別對照組例數(shù)32觀察組32時間干預前干預后干預前干預后TMT-A 77.51±7.79 74.39±6.13 78.76±9.10 65.01±8.832）TMT-B 167.07±12.71 163.39±14.63 170.21±10.59 129.13±17.311）2）

3.4 2組干預前后BDNF水平比較

見表5。

4 討 論

隨著人類年齡的增長，機體老化不可避免地表現(xiàn)出不同程度的認識功能障礙，比如記憶力減退、執(zhí)行功能衰退等。執(zhí)行功能是一種高級、復雜的認知功能，主要包括抑制控制、工作記憶和認知轉(zhuǎn)換，是個體整合多種認知過程并協(xié)同操作以實現(xiàn)某一特定目標的能力，涉及注意力、記憶力和運動機能等多方面，也是保證個體日常生活、社會功能的重要環(huán)節(jié)。執(zhí)行功能衰退表明大腦對外界信息的儲存、加工、提取的能力下降，導致個體認知、學習、言語、執(zhí)行等功能出現(xiàn)不同程度的障礙。MCI是一種處于正常衰老與癡呆之間的過渡性臨床綜合征。有研究認為MCI是癡呆的早期階段，MCI老年人是癡呆的高危人群［10］。MCI老年人存在不同程度的執(zhí)行功能障礙，但是因為不足以影響其日常生活，所以往往忽視了對MCI的診斷和防治。目前臨床上尚無專門治療MCI的藥物，一般采用AD藥物來治療MCI［11］。然而，藥物干預MCI的效果并不明確且長期干預容易產(chǎn)生副作用。有研究顯示，慢跑、行走、太極拳、功率自行車等有氧運動作為非藥物治療模式不僅可改善老年人的認知功能（尤其是執(zhí)行功能），而且對MCI老年人的執(zhí)行功能障礙也具有顯著的改善作用［12］。此外，這些有氧運動在提高老年人腦容量及有氧能力的同時也促進大腦的可塑性，激活執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。然而，現(xiàn)有的運動治療模式相對單調(diào)、缺乏規(guī)范、針對性不足，因此，需要一種科學、規(guī)范、有針對性的運動治療手段改善MCI老年人執(zhí)行功能障礙，從而有效預防癡呆。

表5 2組干預前后BDNF水平比較（±s）pg／mLTable 5 Comparison of BDNF levels between two groups before and after intervention（±s）pg／mL

表5 2組干預前后BDNF水平比較（±s）pg／mLTable 5 Comparison of BDNF levels between two groups before and after intervention（±s）pg／mL

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before intervention,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

組別對照組觀察組例數(shù)32 32干預前27.39±2.79 26.87±2.10干預后29.18±3.13 37.91±1.811）2）

4.1 簡單反應(yīng)速度訓練可改善MCI老年人執(zhí)行功能障礙

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，利用簡單反應(yīng)速度訓練可以有針對性地提高老年人的中樞反應(yīng)速度、動作過程處理能力、注意力集中程度，進而延緩認知老化和改善老年人的認知功能［13］。本研究結(jié)果顯示，與干預前比較，干預3個月后觀察組轉(zhuǎn)換、工作記憶、計劃、任務(wù)監(jiān)控、MI、總分評分和TMT-B、干擾量水平均明顯降低，觀察組KST、TJT、ZMT、總標準分均明顯升高；與對照組比較，觀察組轉(zhuǎn)換、任務(wù)啟動、工作記憶、計劃、BRI、MI、總分評分和TMT-A、TMT-B、干擾量水平均明顯更低，觀察組RSCT、KST、TJT、ZMT、總標準分均明顯更高。這提示，簡單反應(yīng)速度訓練可以有效提高MCI老年人的執(zhí)行功能，特別是能顯著提高MCI老年人的內(nèi)部轉(zhuǎn)換、工作記憶和緩存等方面的能力。簡單反應(yīng)速度訓練通過分解訓練、完整訓練、變換訓練和運動感覺訓練等形式對平地行走、上下樓梯和跨越障礙等進行有針對性的訓練，能使MCI老年人保持合理的運動負荷，維持身體運動機能，促進血液循環(huán)，提高腦容量和有氧能力，有益于改善認知功能；在運動的同時指導MCI老年人根據(jù)指令或信號燈的變化做出反應(yīng)，這種視、聽感覺-動作反應(yīng)模式對MCI老年人的注意力、記憶力和認知功能給予針對性的鍛煉，有助于改善抑制、工作記憶和認知轉(zhuǎn)化能力；而運動感覺訓練強化了MCI老年人對時間-空間變化的認知反應(yīng)，從而提高時間判斷、空間分布、認知轉(zhuǎn)化等能力。經(jīng)過信號輸入、認知加工后輸出的運動訓練模式，更適用于MCI老年人的執(zhí)行功能訓練。

4.2 簡單反應(yīng)速度訓練可提高MCI老年人BDNF水平

本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)簡單反應(yīng)速度訓練干預3個月后，血清BDNF水平較訓練前明顯升高，且顯著高于對照組。這提示，簡單反應(yīng)速度訓練可提高MCI老年人BDNF水平。BDNF是在腦內(nèi)合成的一種對神經(jīng)元具有保護修復作用的小分子堿性蛋白［14］，也是腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)育所依賴的物質(zhì)［15］，主要分布在海馬、大腦皮質(zhì)等區(qū)域，對神經(jīng)元的活動特別是認知功能具有重要意義［16］。BDNF不僅參與神經(jīng)元連接與突觸可塑造性的調(diào)節(jié)，也參與長時程增強效應(yīng)和學習的可塑性機制，高水平的BDNF對預防或延遲老年癡呆的發(fā)生以及增強記憶具有重要意義。簡單反應(yīng)速度訓練這種有氧運動模式可以增強執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)的血流水平，有效刺激BDNF合成分泌，提高大腦可塑性、神經(jīng)元功能和大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的整體效率，從而改善MCI老年人的執(zhí)行功能。這與有研究顯示游泳、跑輪等有氧運動可以提高大鼠海馬神經(jīng)元中BDNF表達水平的結(jié)果一致［17］。

5 小 結(jié)

簡單反應(yīng)速度訓練通過對MCI老年人進行有針對性的中樞反應(yīng)速度、動作過程處理能力、注意力集中程度等訓練，可提高MCI老年人血清BDNF水平、執(zhí)行功能、腦神經(jīng)功能，有效延緩認知衰退，可作為早期預防癡呆的重要干預手段之一。