黃博威，曾鈺惠，盧麗莎*，甘慧娟*

1福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州350004；

2福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建 福州350122

目前，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率居高不下，嚴(yán)重危害著人類的生命健康。化學(xué)藥物療法作為惡性腫瘤治療的重要手段之一，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)正常的人體組織細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致各種不良反應(yīng)的發(fā)生，降低患者的生存質(zhì)量，進(jìn)而影響患者的療效和依從性。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，辨證論治，注重扶正祛邪，可有效減輕化療毒副作用和緩解臨床癥狀。十一味參芪制劑是臨床治療腫瘤常用的中成藥，具有扶正祛邪、補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎、填精生髓的功效，近年來(lái)被廣泛用于消化系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、肺癌、白血病等惡性腫瘤的輔助治療，可明顯改善腫瘤患者的臨床癥狀，增強(qiáng)患者免疫功能，降低不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，但目前尚未有針對(duì)其有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，其臨床有效性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不強(qiáng)。因此，本研究通過(guò)Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)十一味參芪制劑輔助化學(xué)藥物治療惡性腫瘤的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase等國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)十一味參芪制劑應(yīng)用于惡性腫瘤患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年8月，同時(shí)追溯相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行，中文檢索詞包括：“十一味參芪”“參芪十一味”“腫瘤”“癌”“白血病”等；英文檢索詞包括：“Eleven Shenqi”“Shiyiwei Shenqi”“Shenqishiyiwei”“Tumor”“Cancer”“Leukemia”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCTs，語(yǔ)種不限定。②研究對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的惡性腫瘤患者，年齡、國(guó)籍、種族不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組給予常規(guī)化療；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用十一味參芪制劑，十一味參芪制劑的劑型、規(guī)格、服用方法、療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效（有效率、穩(wěn)定率）、卡氏評(píng)分、骨髓抑制（白細(xì)胞、血紅蛋白）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、肝腎功能等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或者具有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)所提供的信息不足、數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法納入分析或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③非臨床隨機(jī)對(duì)照研究，如臨床經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、綜述等；④無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，完成后交叉核對(duì)。若在文獻(xiàn)納入過(guò)程中存在爭(zhēng)議，則咨詢第3位具有高級(jí)職稱的研究者，并由其決定是否納入。所有研究者均經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)。2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，首先閱讀文題和摘要，進(jìn)行初步篩選后閱讀全文確定符合要求的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0［1］獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：①隨機(jī)序列生成；②分配方案隱藏；③對(duì)受試者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)果評(píng)估員實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。根據(jù)各研究的偏倚程度，每個(gè)項(xiàng)目分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。若出現(xiàn)意見(jiàn)沖突，可請(qǐng)第3位研究者討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)判斷是否存在異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1或I2＞50%時(shí)，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析［2-3］。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)262篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入9項(xiàng)RCTs，包括633例患者。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)與篩選流程，見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的9篇文獻(xiàn)［4-12］全部是中文文獻(xiàn)，合計(jì)共納入633例患者，其中對(duì)照組315例，試驗(yàn)組318例。納入文獻(xiàn)一般資料，見(jiàn)表1。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，9篇文獻(xiàn)中除結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，特別是在分配方案隱藏和盲法的實(shí)施方面，這可能與研究過(guò)程中沒(méi)有設(shè)置安慰劑對(duì)照組有關(guān)，有4篇未明確提出具體的隨機(jī)方法，各研究中結(jié)局價(jià)指標(biāo)不一致。以上因素可能會(huì)對(duì)此次評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定的結(jié)果偏倚。見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 共7篇RCTs［4-8，11-12］報(bào)告了2組治療惡性腫瘤患者的臨床療效，包括有效率［完全緩解（complete remission，CR）＋部分緩解（partial remission，PR）］和穩(wěn)定率［CR＋PR＋穩(wěn)定（stable disease，SD）］。其中各組間有效率（P＝1.00，I2＝0%）及穩(wěn)定率（P＝0.98，I2＝0%）無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組臨床有效率無(wú)明顯區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1.28，95% CI（0.87，1.88），P＝0.21］，但其臨床穩(wěn)定率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1.73，95% CI（1.10，2.73），P＝0.02］。見(jiàn)圖3、圖4。

2.4.2 生活質(zhì)量 共6篇RCTs［4，5-8，11-12］報(bào)告2組治療惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量評(píng)分（Karnofsky performance scale，KPS）。各組間生活質(zhì)量改善情況（P＝0.94，I2＝0%）無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝2.77，95% CI（1.80，4.28），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖5。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總評(píng)估Figure 2 Summary of literatures bias risk

2.4.3 不良反應(yīng) 共7篇RCTs［4，6，8，9-12］報(bào)告惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血紅蛋白含量下降、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。

2.4.3.1 白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降 共6篇RCTs［4，6，8，10-12］報(bào)告惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（P＝0.96，I2＝0%），各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可降低惡性腫瘤患者白細(xì)胞減少的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.41，95% CI（0.27，0.61），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖6。

2.4.3.2 血紅蛋白含量下降 共4篇RCTs［4，6，8，12］報(bào)告惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)血紅蛋白含量減少（P＝0.92，I2＝0%），各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可降低惡性腫瘤患者血紅蛋白含量減少的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.38，95% CI（0.23，0.63），P＝0.000 2］，見(jiàn)圖7。

圖3 2組臨床有效率比較Figure 3 Comparison of clinical effectiveness between two groups

2.4.3.3 胃腸反應(yīng) 共2篇RCTs［4，6］報(bào)告惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀（P＝0.83，I2＝0%），各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可減少惡性腫瘤患者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.27，95%CI（0.12，0.60），P＝0.000 2］，見(jiàn)圖8。

2.4.3.4 肝功 能損害 共3篇RCTs［4，9，11］報(bào)告 惡 性腫瘤患者化療后出現(xiàn)肝功能損害（P＝0.19，I2＝41%），各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組惡性腫瘤患者出現(xiàn)肝功能損害的發(fā)生率無(wú)明顯區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.34，95% CI（0.12，1.00），P＝0.05］，見(jiàn)圖9。

2.4.3.5 腎功能損害 共4篇RCTs［4，6，9，11］報(bào)告惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)腎功能損害（P＝0.29，I2＝19%），各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可降低惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)腎功能損害的發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.27，95% CI（0.12，0.59），P＝0.001］，見(jiàn)圖10。

圖4 2組臨床穩(wěn)定率比較Figure 4 Comparison of clinical stability rate between two groups

圖5 2組KPS評(píng)分情況比較Figure 5 Comparison of KPS score between two groups

圖6 2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較Figure 6 Comparison of white blood cell between two groups

圖7 2組血紅蛋白含量比較Figure 7 Comparison of hemoglobin between two groups

圖8 2組胃腸反應(yīng)比較Figure 8 Comparison of gastrointestinal reactions between two groups

圖9 2組肝功能比較Figure 9 Comparison of liver function between two groups

圖10 2組腎功能比較Figure 10 Comparison of renal function between two groups

3 討 論

惡性腫瘤作為一類嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)界攻克的重點(diǎn)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，治療惡性腫瘤手段也在與日俱增，而中醫(yī)中藥在其中一直扮演著重要角色。有大量的研究表明，中醫(yī)藥在提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命，減輕因放療、化療所帶來(lái)的各種毒副作用和提高患者機(jī)體免疫等方面具有顯著療效。在中醫(yī)學(xué)里，惡性腫瘤雖然通常表現(xiàn)為局部病變，但其病機(jī)之根本在于正氣虛衰、邪實(shí)亢盛，故其治療方法應(yīng)以扶正祛邪為主。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“有胃氣則生，無(wú)胃氣則死”，因此，顧護(hù)胃氣乃是扶正祛邪的關(guān)鍵和前提。“脾胃乃后天之本，氣血化生之源”，脾胃受納五谷精微，化生氣血，濡養(yǎng)全身。惡性腫瘤往往耗傷人體氣血，氣血不足又反過(guò)來(lái)作用于五臟六腑，使得脾胃無(wú)以滋養(yǎng)，周而復(fù)始，惡性循環(huán)。因此，想要扶正固本，首先應(yīng)當(dāng)補(bǔ)氣、養(yǎng)血。

3.1 十一味參芪制劑可有效提高腫瘤患者臨床療效穩(wěn)定率和生活質(zhì)量

本研究Meta分析結(jié)果顯示，2組臨床有效率（實(shí)體瘤改善率）無(wú)明顯區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與以下因素有關(guān)：①可能與納入樣本量較少，容易產(chǎn)生偏倚有關(guān)。②十一味參芪制劑中人參、黃芪、當(dāng)歸等都是以益氣補(bǔ)血、扶正健脾為主要功效，注重人體正氣的顧護(hù)，因此其在殺滅腫瘤細(xì)胞、改善實(shí)體瘤大小方面效果并不顯著。這與以清熱解毒、化痰祛瘀、軟堅(jiān)消癥為主要功效的西黃丸、平消膠囊、片仔癀等攻伐峻猛的祛邪類中成藥有明顯區(qū)別。但是，本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組維持腫瘤穩(wěn)定性和改善生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組，這提示十一味參芪制劑可通過(guò)益氣補(bǔ)血、扶助正氣，維持人體正邪平衡來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而延緩腫瘤的進(jìn)展。十一味參芪制劑有片劑、膠囊與顆粒劑，但只是劑型與規(guī)格型號(hào)不同，其藥物組成完全相同，主要藥物包括人參、黃芪、天麻、當(dāng)歸、熟地黃、澤瀉、決明子、菟絲子、鹿角、枸杞子、細(xì)辛，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎的功效。方中人參大補(bǔ)元?dú)?、益氣生津；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表；當(dāng)歸為補(bǔ)血首藥，益氣生血；地黃滋陰補(bǔ)血；枸杞子、菟絲子補(bǔ)腎填精；鹿角溫腎壯陽(yáng)；澤瀉清瀉腎濁；天麻平肝熄風(fēng)；決明子清肝潤(rùn)腸；細(xì)辛止痛。全方共奏補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎、填精生髓之功效。錢鈞強(qiáng)等［13］研究發(fā)現(xiàn)，十一味參芪制劑中的多種有效成分除了能夠增強(qiáng)機(jī)體的特異性免疫和非特異性免疫以外，還具有遏制細(xì)胞多藥耐藥性發(fā)展的作用。此外，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，十一味參芪制劑能有效提高惡性腫瘤放化療后的機(jī)體免疫功能，降低毒副作用，改善生活質(zhì)量，是放療、化療治療中有效的輔助用藥［14］。因此，十一味參芪制劑可以通過(guò)提高機(jī)體免疫功能，達(dá)到扶正抗癌的目的。

3.2 十一味參芪制劑可有效改善腫瘤患者化療毒副作用

腫瘤化療的毒副作用主要表現(xiàn)在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損害等方面。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組白細(xì)胞、血紅蛋白減少及惡心、嘔吐等毒副作用的發(fā)生率明顯降低，這提示十一味參芪制劑能夠通過(guò)益氣補(bǔ)血緩解骨髓抑制，通過(guò)健脾益胃以減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。這可能與制劑中人參、黃芪、當(dāng)歸等益氣補(bǔ)血藥物可促進(jìn)脾胃運(yùn)化、促進(jìn)氣血化生有關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腎功能損害發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。這可能與十一味參芪制劑中熟地黃、澤瀉、決明子、菟絲子、鹿角、枸杞子等藥都?xì)w于腎經(jīng)有關(guān)，十一味參制劑通過(guò)科學(xué)配伍，達(dá)到補(bǔ)而不滯、疏而不損的效果，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟功能。腎為先天之本，脾胃為后天之本，十一味參芪制劑在養(yǎng)護(hù)先天之本的同時(shí)還兼顧后天脾胃，能夠調(diào)攝氣血，平衡陰陽(yáng)，提高人體免疫力，因此可以明顯改善惡性腫瘤患者的臨床療效穩(wěn)定率和生活質(zhì)量。這與陳小勇等［15-16］研究表明十一味參芪制劑在治療由于脾腎兩虛、氣血不足所引發(fā)的呼吸、消化系統(tǒng)疾病時(shí)，能夠有效提升人體免疫力，減少抗生素的使用的結(jié)果相似。但是，試驗(yàn)組肝功能損害的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯區(qū)別，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入文獻(xiàn)量偏少，結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚有關(guān)。

4 小 結(jié)

十一味參芪制劑輔助化學(xué)藥物治療惡性腫瘤能有效改善臨床療效穩(wěn)定率，降低化療毒副作用，提高患者生活質(zhì)量。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，樣本量較小，還需更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，為十一味參芪制劑輔助化學(xué)藥物治療惡性腫瘤提供更多循證依據(jù)。