溶瘤病毒是一類能選擇性地感染并殺死腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞的天然或重組病毒［1］。與傳統(tǒng)免疫治療相比，溶瘤病毒治療具有靶向性好、不良反應(yīng)小、殺傷腫瘤途徑多、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)臨床研究［2-3］顯示，溶瘤病毒可為不同類型、不同進(jìn)展階段，甚至轉(zhuǎn)移性和無(wú)法治愈的腫瘤患者帶來(lái)臨床獲益。更重要的是，其與化療、放療、免疫治療等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，具有協(xié)同增效的作用，可使原先對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫治療藥物反應(yīng)欠佳的瘤種變得敏感［2，4］。

自2005年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)第一個(gè)溶瘤腺病毒藥物H101（重組人5型腺病毒，安柯瑞?）聯(lián)合化療用于治療晚期鼻咽癌患者以來(lái)［5］，溶瘤病毒的研究數(shù)量不斷增加，截至目前，全球在ClinicalTrials上注冊(cè)的溶瘤病毒相關(guān)臨床研究已超過(guò)100項(xiàng)。2015年美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局相繼批準(zhǔn)Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1，HSV-1）T-VEC（talimogene laherparepvec，Imlygic?）［3］治療晚期黑色素瘤，進(jìn)一步促進(jìn)了溶瘤病毒療法的發(fā)展和成熟。目前，溶瘤病毒正在成為癌癥免疫治療的重要手段之一。

但在實(shí)際臨床工作中，多數(shù)醫(yī)師對(duì)溶瘤病毒類藥物的作用機(jī)制及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏足夠的了解，臨床應(yīng)用缺乏統(tǒng)一規(guī)范，且目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)溶瘤病毒在抗腫瘤治療方面的專家共識(shí)。有鑒于此，由上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)牽頭，組織上海數(shù)十位腫瘤生物免疫治療基礎(chǔ)與臨床研究領(lǐng)域的專家，參考近年來(lái)溶瘤病毒在抗腫瘤治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果，結(jié)合專家們的實(shí)際臨床工作經(jīng)驗(yàn)，從溶瘤病毒的分類、抗腫瘤機(jī)制、臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、使用方法、不良反應(yīng)管理及療效評(píng)估等方面編寫(xiě)本共識(shí)，以期為臨床醫(yī)師規(guī)范使用溶瘤病毒類藥物提供參考。

1 溶瘤病毒類藥物的分類與作用機(jī)制

1.1 溶瘤病毒類藥物分類

目前開(kāi)發(fā)用于腫瘤治療的溶瘤病毒類藥物已有數(shù)十種，包括腺病毒（adenovirus）、HSV-1、牛痘病毒（vaccinia virus）、呼腸孤病毒（reovirus）、新城疫病毒（newcastle disease virus）等［6］。在2000—2020年發(fā)表的臨床試驗(yàn)中，最常用的5種溶瘤病毒分別為腺病毒、HSV-1、呼腸孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒［7］。本共識(shí)主要介紹已完成Ⅲ期臨床研究并獲批上市的兩種溶瘤病毒類藥物：H101（重組人5型腺病毒）和T-VEC（HSV-1）（表1）。

表1 目前已獲批上市的溶瘤病毒類藥物

腺病毒是一種無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒，其通過(guò)柯薩奇-腺病毒受體進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞核中表達(dá)病毒復(fù)制所必需的基因（編碼產(chǎn)生E1A和E1B蛋白），E1A和E1B蛋白可分別調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白（retinoblastoma-associated protein，pRb）和p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)宿主細(xì)胞的分裂增殖，從而實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制繁殖的目的［8］。因此，去除E1A和E1B基因的溶瘤腺病毒僅能在pRb和p53信號(hào)通路異常的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制增殖，而在pRb和p53信號(hào)通路正常的宿主細(xì)胞內(nèi)無(wú)法增殖。H101是以5型腺病毒載體為主鏈構(gòu)建的一種刪除E1B-55 kD和E3區(qū)基因片段（78.3～85.8 mu）的溶瘤病毒。早期臨床研究［9］表明，H101單藥治療惡性腫瘤具有一定的療效，患者耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛和發(fā)熱，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)H101向體外播散的證據(jù)。且H101與化療藥物聯(lián)合有助于提高化療效果［2］。H101治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的安全性和有效性已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證［2］。這直接促使2005年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)H101聯(lián)合化療藥物用于治療晚期鼻咽癌患者。此外，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［10-11］顯示，H101還可為其他腫瘤（如肝細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等）患者帶來(lái)一定的臨床獲益。

HSV-1是一種雙鏈DNA病毒，可感染多種類型的細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。T-VEC是經(jīng)過(guò)基因改造的一種HSV-1，該病毒被敲除了神經(jīng)毒力基因ICP34.5和抗原遞呈抑制劑ICP47，并插入人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，hGM-CSF）基因，其目的是在降低T-VEC神經(jīng)毒性的同時(shí)提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)［12-13］。T-VEC的抗腫瘤作用已在黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌等患者中進(jìn)行了評(píng)估［3-14］。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)T-VEC用于手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療。

1.2 溶瘤病毒類藥物的抗腫瘤機(jī)制

目前認(rèn)為，溶瘤病毒主要可通過(guò)以下4種作用機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤活性［1］。

1.2.1 溶瘤作用

溶瘤病毒可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行特異性復(fù)制，這主要是由于腫瘤的特異性畸變導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不能感知和阻斷病毒復(fù)制，腫瘤干擾素缺陷不能調(diào)控病毒防御新系統(tǒng)，從而提高病毒感染的敏感性［15］。通過(guò)基因改造可減弱或刪除溶瘤病毒的毒性因子，使溶瘤病毒不能在正常組織中復(fù)制，但仍保留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并殺死腫瘤細(xì)胞的能力［15］，如刪除了E1B-55 kD和E3區(qū)基因片段（78.3～85.8 mu）的H101腺病毒不能在p53正常的細(xì)胞中復(fù)制，因此不能感染p53正常細(xì)胞［2］。

1.2.2 激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)

溶瘤病毒通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子使“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤，從而激發(fā)局部和系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性因素，如調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）等，可以保護(hù)腫瘤逃逸機(jī)體免疫。而溶瘤病毒不僅可以打破腫瘤微環(huán)境既有的解剖結(jié)構(gòu)，還能破壞腫瘤抑制性微環(huán)境，使其狀態(tài)由免疫抑制變成免疫激活［16］。溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞裂解死亡并釋放腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而激活樹(shù)突狀細(xì)胞，增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及其他免疫相關(guān)分子的募集，腫瘤特異性免疫反應(yīng)增加，導(dǎo)致遠(yuǎn)處和未感染的腫瘤細(xì)胞被清除［17］。有研究［18-20］顯示，溶瘤病毒可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)或釋放鈣網(wǎng)蛋白、熱激蛋白70/90等激起細(xì)胞免疫原性的損傷相關(guān)分子模式，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡。

1.2.3 抗血管生成

溶瘤病毒可感染和破壞腫瘤血管系統(tǒng)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞內(nèi)流，導(dǎo)致血管塌陷和腫瘤細(xì)胞死亡［21］。

1.2.4 通過(guò)基因改造增強(qiáng)溶瘤作用

應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒多經(jīng)過(guò)基因改造，GM-CSF是最常用的插入基因［7］。

2 溶瘤病毒類藥物臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（已獲批適應(yīng)證）

2.1 鼻咽癌

中國(guó)一項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床研究［2］比較了瘤內(nèi)注射H101聯(lián)合化療與單純化療的治療效果及不良反應(yīng)，研究共納入160例頭頸、食管鱗癌患者，其中91例為鼻咽癌，所有入選患者均接受化療，根據(jù)患者過(guò)去的化療史，分別選擇不同的化療方案：A化療方案為順鉑（20 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）+5-FU（500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）；B化療方案為多柔比星（50 mg/m2，靜脈滴注，第1天）+5-FU（500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）。對(duì)于既往未用過(guò)A方案或用過(guò)A方案有效者則采用A方案化療，已用過(guò)A方案無(wú)效者則采用B方案。聯(lián)合組每人每天瘤內(nèi)注射5×1011vp的H101，連續(xù)注射5 d，觀察16 d，共21 d為1個(gè)周期，同時(shí)按照上述化療的給藥原則分別給予A方案或B方案化療。所有患者至少接受2個(gè)周期的治療，但不宜超過(guò)5個(gè)周期。結(jié)果顯示，從目標(biāo)病灶看，在符合試驗(yàn)方案并完成試驗(yàn)的123例患者中，H101聯(lián)合化療的完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率（CR+PR為有效）顯著高于單純化療組（72.7%vs40.4%），從受試者全身療效看，聯(lián)合組的有效率同樣顯著高于單純化療組（71.2%vs35.1%）。試驗(yàn)期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、注射部位局部反應(yīng)、流感樣癥狀、白細(xì)胞下降、血小板下降、肝腎功能異常、脫發(fā)和惡心嘔吐等，其中發(fā)熱、注射部位局部反應(yīng)和流感樣癥狀的發(fā)生與使用H101有關(guān)，白細(xì)胞下降與H101使用可能相關(guān)［2］。

因此，對(duì)于常規(guī)化療藥物治療無(wú)效的晚期鼻咽癌患者，推薦瘤內(nèi)注射H101聯(lián)合順鉑和5-FU化療方案。

2005年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)溶瘤腺病毒藥物H101聯(lián)合化療藥物用于治療晚期鼻咽癌，這也是全球第一個(gè)獲批具有臨床應(yīng)用適應(yīng)證的腫瘤溶瘤病毒治療方案。

2.2 黑色素瘤

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［3］將436例不能通過(guò)手術(shù)切除的ⅢB～Ⅳ期黑色素瘤患者以2∶1的比例隨機(jī)分配至瘤灶內(nèi)注射T-VEC組（n=295）和皮下注射GM-CSF組（n=141），T-VEC初始給藥劑量為106pfu/mL，3周后為108pfu/mL，每次注射T-VEC的總體積為4 mL，3周后每2周注射1次；GM-CSF的給藥劑量為125 μg/m2，每天1次，連續(xù)2周，4周為1個(gè)周期；結(jié)果顯示，病灶內(nèi)注射T-VEC組患者的持續(xù)緩解率（durable response rate，DRR）（16.3%vs2.1%，P＜0.001）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）（26.4%vs5.7%）和中位總生存期（overall survival，OS）（23.3個(gè)月vs18.9個(gè)月，P=0.051）均高于GM-CSF皮下注射對(duì)照組；且T-VEC的療效在ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期（M1a期）患者和既往未接受過(guò)治療的患者中最為顯著；與T-VEC使用相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞、寒顫和發(fā)熱，發(fā)生率≥2%的3或4級(jí)不良反應(yīng)為蜂窩織炎（2.1%），無(wú)治療相關(guān)致死性不良反應(yīng)發(fā)生。基于上述研究，Harrington等［22］在249例ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期（M1a期）黑色素瘤患者中進(jìn)行了詳細(xì)的亞組分析，結(jié)果顯示，兩組不良事件的發(fā)生率相似，與GM-CSF組相比，T-VEC組患者的DRR（25.2%vs1.2%，P＜0.000 1）和ORR（40.5%vs2.3%；P＜0.000 1）更高，T-VEC組中有27例患者出現(xiàn)CR，而GM-CSF組無(wú)1例出現(xiàn)CR。

2017 年發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［23］提出了一種新的聯(lián)合用藥方案，即溶瘤病毒聯(lián)合程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體派姆單抗（pembrolizumab）治療晚期黑色素瘤患者，該研究共納入了21例不能通過(guò)手術(shù)切除的晚期（ⅢB～Ⅳ期）黑色素瘤患者，在試驗(yàn)的第1天病灶內(nèi)注射106pfu/mL的T-VEC，在第4周的第1天注射108pfu/mL的T-VEC，隨后每2周注射1次，每次注射T-VEC的總體積為4 mL，從第6周的第1天開(kāi)始，每2周靜脈注射200 mg派姆單抗。結(jié)果表明，T-VEC聯(lián)合派姆單抗治療的耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞、發(fā)熱和寒顫，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，ORR為62%，CR率為33%；患者經(jīng)聯(lián)合治療后CD8+T細(xì)胞增加，PD-L1蛋白和IFN-γ表達(dá)量升高，提示溶瘤病毒治療可通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境來(lái)提高PD-1抗體的療效。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［24］評(píng)估了T-VEC聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療晚期黑色素瘤的安全性和有效性，該研究共納入198例不能通過(guò)手術(shù)切除的晚期（ⅢB～Ⅳ期）黑色素瘤患者，隨機(jī)分配至聯(lián)合治療組（T-VEC+伊匹單抗）與伊匹單抗單藥治療組中，聯(lián)合組第1周開(kāi)始病灶內(nèi)注射T-VEC（初始劑量為106pfu/mL，總體積≤4 mL），3周后調(diào)整劑量（108pfu/mL，總體積≤4 mL），隨后每2周注射1次，第6周開(kāi)始靜脈注射伊匹單抗（3 mg/kg，3周1次），共給藥4次；單藥治療組在第1周開(kāi)始靜脈注射伊匹單抗（3 mg/kg，3周1次），給藥4次。結(jié)果顯示，T-VEC和伊匹單抗聯(lián)合治療組的ORR高于伊匹單抗單藥治療組（39%vs18%，P=0.002）；聯(lián)合組的反應(yīng)并不局限于注射病灶；聯(lián)合組臟器病變減少了52%，單藥組減少了23%；常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞（聯(lián)合組為59%，單藥組為42%）、寒顫（聯(lián)合組為53%，單藥組為3%）和腹瀉（聯(lián)合組為42%，單藥組為35%）；≥3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為45%和35%，無(wú)治療相關(guān)致死性不良反應(yīng)發(fā)生。

因此，對(duì)于手術(shù)不可切除的晚期黑色素瘤患者，可考慮使用T-VEC進(jìn)行局部治療。此外，T-VEC的應(yīng)用可以增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性，在局部治療的同時(shí)，推薦溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于晚期惡性黑色素瘤。

2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)T-VEC用于手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療，這也是美國(guó)首次批準(zhǔn)的腫瘤溶瘤病毒治療方案。

3 溶瘤病毒類藥物其他臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（目前尚未獲批適應(yīng)證的臨床研究）

3.1 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

近期一項(xiàng)多中心的Ⅰb期臨床試驗(yàn)［4］對(duì)T-VEC與派姆單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（n=36）的有效性及安全性進(jìn)行研究；T-VEC的初始給藥劑量為106pfu/mL，之后每3周給藥1次，每次劑量為108pfu/mL，每次病灶內(nèi)注射T-VEC的總體積為8 mL；派姆單抗在T-VEC之后給藥，每3周靜脈給藥1次，給藥劑量為200 mg。結(jié)果顯示，36例患者中有20例（55.6%）出現(xiàn)了與T-VEC相關(guān)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、流感樣癥狀、無(wú)力、注射部位疼痛等，2例患者（5.6%）分別因T-VEC相關(guān)的黏膜出血和腫瘤潰瘍而停用T-VEC，1例患者出現(xiàn)劑量限制毒性（致命性動(dòng)脈出血），除此之外，未發(fā)生T-VEC相關(guān)致死性不良反應(yīng)，5例（13.9%）患者確認(rèn)為CR，10例患者因早期死亡無(wú)法評(píng)估藥物療效，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和中位OS分別為3.0和5.8個(gè)月，T-VEC與派姆單抗的聯(lián)合治療在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中顯示出可耐受的安全性，但相比既往的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌研究，聯(lián)合用藥的療效與派姆單抗單藥治療相似。

一項(xiàng)納入17例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)［14］在試驗(yàn)的第1、22、43和64天瘤內(nèi)注射T-VEC，并在試驗(yàn)的第1、22和43天接受放化療（70 Gy/35次+100 mg/m2順鉑），第6～10周后行頸廓清手術(shù)。結(jié)果顯示，患者對(duì)T-VEC與放化療的聯(lián)合治療方案耐受性良好，所有患者均實(shí)現(xiàn)局部控制，無(wú)復(fù)發(fā)率達(dá)76.5%。在為期19～40個(gè)月的隨訪中（中位隨訪期為29個(gè)月），腫瘤特異性生存率為82.4%。此外，在注射和鄰近未注射腫瘤中均檢測(cè)到T-VEC，且T-VEC水平高于其注射劑量，表明T-VEC在局部機(jī)體內(nèi)已有復(fù)制，同時(shí)提示局部復(fù)制與療效呈正相關(guān)。

3.2 肝細(xì)胞癌

經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是最常用于中晚期肝細(xì)胞癌患者的治療方法。有研究［10］回顧并分析了TACE單用或聯(lián)合腺病毒H101治療肝細(xì)胞癌的療效，共納入175例不能通過(guò)手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者。TACE操作參考Seldinger方法［25］，常規(guī)化療栓塞為給予300 mg卡鉑、50 mg表阿霉素和6 mg絲裂霉素，將這些化療藥物與5 mL碘油混合后注入到目標(biāo)腫瘤所在的肝動(dòng)脈中。對(duì)于接受TACE聯(lián)合H101治療的患者，在注射化療劑之前，將含有1.0×1012vp H101的0.9%NaCl溶液（10 mL）通過(guò)導(dǎo)管全部注入供應(yīng)腫瘤的肝動(dòng)脈。結(jié)果顯示，相比單用TACE（n=88），TACE聯(lián)合H101的治療方案（n=87）可顯著延長(zhǎng)患者的OS（12.8個(gè)月vs11.6個(gè)月，P=0.046）和PFS（10.49個(gè)月vs9.72個(gè)月，P=0.044），提高患者的CR率（14.8%vs28.7%，P=0.017）并降低疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）率（25.0%vs12.6%，P=0.011），TACE聯(lián)合H101組發(fā)熱的患者比例高于TACE組（P=0.023），兩組均未出現(xiàn)4級(jí)臨床毒性或因肝衰竭導(dǎo)致的手術(shù)相關(guān)死亡（30 d），治療后1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或3～4級(jí)肝臟毒性。兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 溶瘤病毒類藥物在臨床研究中的使用方法

結(jié)合各大臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)［2-3］，本共識(shí)對(duì)溶瘤病毒在臨床研究中治療的適用、慎用或禁用人群歸納如下。

4.1 溶瘤病毒在臨床研究中治療的適用、慎用或禁用人群

4.1.1 適用人群

⑴經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)檢查確診的腫瘤患者。

⑵年齡18～75歲。

⑶當(dāng)采用瘤內(nèi)注射時(shí)，應(yīng)有易于通過(guò)臨床和（或）影像學(xué)方法測(cè)量的體表轉(zhuǎn)移病灶。

⑷無(wú)嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、肺等臟器功能損傷。

⑸體力狀況0～2級(jí)［世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級(jí)］或卡氏評(píng)分≥70分，且預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月。

⑹無(wú)明顯的骨髓抑制。

4.1.2 慎用或禁用人群

⑴有同類藥物過(guò)敏史者。

⑵有惡性血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤或合并其他惡性腫瘤者。

⑶哺乳、妊娠期婦女。

⑷有未經(jīng)控制的活動(dòng)性感染。

⑸人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體陽(yáng)性、患有獲得性免疫缺陷?。?］。

⑹重要臟器功能受損或有器官移植史。

⑺4周內(nèi)接受過(guò)抗腫瘤治療或使用過(guò)免疫抑制劑和正在使用抗病毒藥物者。

4.2 溶瘤病毒的給藥途徑和使用劑量

4.2.1 給藥途徑

溶瘤病毒的給藥途徑通常因病毒類型、腫瘤部位和治療目的不同而有所差異，主要包括瘤內(nèi)注射和靜脈內(nèi)注射［7］。瘤內(nèi)注射是最常用的給藥方式，已有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的安全性證據(jù)［2-3］，但該方法操作較為復(fù)雜，且僅限于通過(guò)臨床觸診或直接顯像可達(dá)的腫瘤［8］。靜脈內(nèi)注射溶瘤病毒相對(duì)少見(jiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者［26］或?qū)ρ逯械目贵w有抵抗力的溶瘤病毒［27］，靜脈注射是一種有潛力的給藥方式，但該方法的不足之處在于，溶瘤病毒經(jīng)過(guò)血液稀釋和血清中抗體中和殺傷，其在腫瘤組織中較難達(dá)到有效濃度，靜脈內(nèi)注射還可能引起全身擴(kuò)散，引發(fā)嚴(yán)重感染。一項(xiàng)分析溶瘤病毒有效性和安全性的meta分析［28］發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)注射的給藥方式對(duì)療效有顯著改善（P=0.000 2），而靜脈注射無(wú)顯著改善（P=0.99）。因此，對(duì)于臨床觸診或直接顯像可觸及的腫瘤，本共識(shí)建議采用瘤內(nèi)注射。

4.2.2 使用劑量

目前，關(guān)于溶瘤病毒使用劑量與體內(nèi)復(fù)制潛能及治療效果的相關(guān)性資料很少。與常規(guī)的治療藥物不同，溶瘤病毒可以在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，在沒(méi)有被免疫系統(tǒng)迅速清除的前提下，即使是小劑量也可能引起顯著的臨床活性［3］。本共識(shí)建議根據(jù)腫瘤體積大小及病灶數(shù)量，參考相關(guān)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)和臨床證據(jù)決定使用劑量（表2）。

表2 H101和T-VEC的使用方法

4.3 不良反應(yīng)的管理

溶瘤病毒局部給藥一般耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)是流感樣癥狀和注射部位局部反應(yīng)［7］。其中流感樣癥狀常表現(xiàn)為體溫升高、肌痛、疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、頭痛等，一般在停藥一段時(shí)間后無(wú)需任何處理即可緩解，個(gè)別因無(wú)法耐受或體溫升高較明顯的患者在接受對(duì)癥處理后，體溫可恢復(fù)正常［3，29］。局部反應(yīng)常表現(xiàn)為疼痛、皮疹、紅斑、外周水腫等，多數(shù)患者可自愈［16，30］。此外，在使用呼腸孤病毒、HSV-1和腺病毒等溶瘤病毒治療的試驗(yàn)中有出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能障礙和血液學(xué)異常等不良反應(yīng)［31-33］。

在使用溶瘤病毒類藥物進(jìn)行治療前，采取一些預(yù)防措施可防止患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，如治療前患者大量飲水或灌注0.9%NaCl溶液可成功預(yù)防低血壓［34-35］。在治療前給予醋氨酚可減少流感樣癥狀的發(fā)生［35］。如果患者出現(xiàn)持續(xù)的流感樣癥狀或注射部位延遲愈合或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處進(jìn)行充分權(quán)衡后考慮是否繼續(xù)使用溶瘤病毒類藥物。

4.4 儲(chǔ)存、運(yùn)輸和防護(hù)方法

目前關(guān)于溶瘤病毒的生物安全性還沒(méi)有普遍接受的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，在使用溶瘤病毒的過(guò)程中，需要注意溶瘤病毒的安全儲(chǔ)存、運(yùn)輸以及患者和醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)教育和不良反應(yīng)的管理［8］。

溶瘤病毒應(yīng)低溫冷藏，H101儲(chǔ)存溫度為-20 ℃，T-VEC儲(chǔ)存溫度為-70 ℃，其中T-VEC應(yīng)避光保存。在給藥前5 min，應(yīng)先將溶瘤病毒類藥物置于室溫下解凍，使用過(guò)程中避免反復(fù)凍融或室溫下放置過(guò)久而導(dǎo)致藥效下降。

免疫功能不全、哺乳期或妊娠期婦女、未經(jīng)控制的活動(dòng)性感染者應(yīng)避免使用或接觸溶瘤病毒［8］，有生育意愿的女性患者在使用溶瘤病毒治療時(shí)應(yīng)采用有效的避孕方法。

醫(yī)師應(yīng)提醒醫(yī)護(hù)人員和密切接觸者避免直接接觸患者的注射性病灶、敷料和體液，在準(zhǔn)備和注射時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)穿戴必要的個(gè)人防護(hù)裝備（如工作服、安全眼鏡、口罩和手套）。如果發(fā)生意外接觸，如不慎濺到眼睛或黏膜，應(yīng)立即使用清水反復(fù)沖洗。如果接觸皮膚，應(yīng)立即用清水和（或）75%乙醇溶液徹底清洗污染區(qū)域。所有使用過(guò)的注射器等廢棄物需經(jīng)消毒處理后才可廢棄。此外，應(yīng)提醒患者不要接觸或抓撓注射部位，每次注射后需用敷料覆蓋注射部位，如果注射部位有液體滲出，則需延長(zhǎng)覆蓋時(shí)間。如果敷料脫落，需及時(shí)更換新的敷料。

5 溶瘤病毒類藥物的療效評(píng)估

目前臨床常用的抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括傳統(tǒng)的WHO標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）和在此基礎(chǔ)上發(fā)展出的改良的RECIST（modified RECIST，mRECIST）（表3）。其中WHO標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)比較治療前后腫瘤的雙徑乘積來(lái)判斷療效［36］，該標(biāo)準(zhǔn)雖然簡(jiǎn)單易行，但難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)一些數(shù)目較多且直徑較小的腫瘤病灶，且隨著螺旋CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）等影像學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，WHO標(biāo)準(zhǔn)已逐漸被新的診斷標(biāo)準(zhǔn)所取代［37］。RECIST 1.1是國(guó)際公認(rèn)的惡性腫瘤療效評(píng)估準(zhǔn)則，它以腫瘤最大徑作為腫瘤測(cè)量指標(biāo)，與WHO標(biāo)準(zhǔn)相比，RECIST對(duì)腫瘤療效的評(píng)估更為全面準(zhǔn)確。但RECIST未考慮腫瘤壞死現(xiàn)象，不能準(zhǔn)確地反映患者在生存期和生活質(zhì)量方面的獲益情況。mRECIST提出測(cè)量增強(qiáng)CT或MRI動(dòng)脈期強(qiáng)化的活性腫瘤最長(zhǎng)徑來(lái)評(píng)估療效，這一改進(jìn)為引起腫瘤壞死而非腫瘤縮小的治療方法提供了更為客觀真實(shí)的評(píng)價(jià)方法。有研究［38］通過(guò)使用化療栓塞的治療方法，比較WHO標(biāo)準(zhǔn)、RECIST、歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)和mRECIST對(duì)肝細(xì)胞癌療效的評(píng)價(jià)效果，結(jié)果顯示，相比于WHO標(biāo)準(zhǔn)和RECIST，mRECIST對(duì)患者生存方面的預(yù)測(cè)結(jié)果更佳。

表3 WHO標(biāo)準(zhǔn)、RECIST和mRECIST

此外，溶瘤病毒在靶病灶中的復(fù)制和傳播能力是其發(fā)揮療效的基礎(chǔ)，考慮到溶瘤病毒特殊的藥理學(xué)特點(diǎn)，為確保安全性并驗(yàn)證其是否引起機(jī)體免疫反應(yīng)，建議在具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集患者的腫瘤活檢樣本以及患者的血液、唾液和尿液等對(duì)目標(biāo)組織和非目標(biāo)組織中的病毒滴度、免疫相關(guān)因子等進(jìn)行檢測(cè)，以提供溶瘤病毒類藥物在目標(biāo)細(xì)胞中復(fù)制且未感染非目標(biāo)組織、并能引起機(jī)體免疫反應(yīng)和在體液中脫落的證據(jù)［8］。

6 展望與總結(jié)

作為一種新興的腫瘤生物免疫治療方法，溶瘤病毒已被中國(guó)及多個(gè)歐美國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)使用。溶瘤病毒通過(guò)多種機(jī)制殺死癌細(xì)胞。已有的大量臨床研究證實(shí)其具有良好的臨床安全用藥記錄，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染增強(qiáng)了機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，并可產(chǎn)生較為持久的反應(yīng)，溶瘤病毒與化療、放療、靶向治療特別是免疫治療相結(jié)合，可以提高原有藥物的療效。但腫瘤微環(huán)境中的系統(tǒng)和物理屏障目前仍然是影響溶瘤病毒臨床療效的主要障礙，這也是其未來(lái)基礎(chǔ)與臨床研究的焦點(diǎn)。相信隨著未來(lái)研究的進(jìn)展，會(huì)有更多的腫瘤患者從溶瘤病毒類藥物治療中獲益。