復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

保乳術(shù)后放療是早期乳腺癌綜合治療方案中的重要手段［1］，逆向調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于全乳放療中，該技術(shù)在靶區(qū)邊界劑量梯度變化陡峭，幾毫米的誤差也可能對(duì)劑量分布帶來重大影響，如何保證患者治療擺位的精確性是目前的研究熱點(diǎn)。千伏級(jí)錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone-beam computed tomography，CBCT）是三維圖像引導(dǎo)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)［2-3］，考慮到CBCT額外輻射傷害、消耗時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，需嚴(yán)格控制使用頻率。因此，為有效地代償擺位誤差所帶來的不確定性，目前還是采取傳統(tǒng)方法，即將臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）向計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）外放合適的邊界。美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）1304試驗(yàn)［4］推薦CTV均勻外放7 mm形成PTV，對(duì)于不同乳腺癌患者外放相同的邊界是否妥當(dāng)尚存在爭(zhēng)議。本研究首先利用CBCT對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行三維方向的擺位誤差分析，探討各生理特征參數(shù)（包括年齡、腫瘤位置、胸圍、體重指數(shù)及患側(cè)乳腺體積）與擺位誤差的相關(guān)性，提供基于大樣本量的臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)，初步探索根據(jù)相關(guān)參數(shù)對(duì)患者進(jìn)行分組，為個(gè)性化確定靶區(qū)外放邊界提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1—12月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受保乳手術(shù)的女性患者97例，其中浸潤(rùn)性乳腺癌患者92例，原位癌患者5例，腋窩淋巴結(jié)經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢證實(shí)為陰性。所有患者均接受保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)全乳放療，未接受區(qū)域淋巴結(jié)照射?；颊咧形荒挲g為46歲（27～71歲），其中，左乳癌47例，右乳癌50例。65例患者接受術(shù)后輔助化療，放療于化療結(jié)束后2～4周內(nèi)開始，放療期間無患者接受同步化療。所有患者一般狀況良好，既往身體健康，無其他合并癥。患側(cè)上肢上舉和外展運(yùn)動(dòng)功能良好并且腋窩無積液。

1.2 體位固定

患者仰臥位，頭不偏，上身裸露平躺于Klarity多功能體位固定板上，雙側(cè)上臂對(duì)稱外展上舉，調(diào)整手臂托架至雙上臂外展刻度，調(diào)整體位固定板高度至最低，與床面處于同一水平，并調(diào)整頭枕、雙側(cè)上臂、腕部、腰部和臀部等位置。上述定位均在自由呼吸狀態(tài)下完成，患者自覺體位自然舒適。

1.3 模擬定位及治療計(jì)劃

所有患者均由放療科醫(yī)師在體表放置標(biāo)記點(diǎn)，標(biāo)明靶區(qū)的上、下、左、右邊界以及激光擺位標(biāo)志。行CT模擬定位，層厚設(shè)置為5 mm，CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至Pinnacle 8.0治療計(jì)劃系統(tǒng)。為減少人為勾畫誤差，主治醫(yī)師參照RTOG 1304試驗(yàn)［4］標(biāo)準(zhǔn)逐層勾畫患側(cè)乳腺、健側(cè)乳腺、心臟和肺組織等關(guān)鍵器官，并且由同一主診醫(yī)師統(tǒng)一審核確認(rèn)，隨后制定放療計(jì)劃，采用以切線野為主的4～6個(gè)射野的逆向調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，每個(gè)射野平均6～8個(gè)子野，最小子野面積必須＞10 cm2，最小子野跳數(shù)必須＞10 MU。腫瘤靶區(qū)處方劑量為50 Gy，分次劑量為2 Gy/次，分25次完成。

1.4 CBCT圖像采集及配準(zhǔn)

所有患者在放療期間第1周的1、2、3次和之后4周的每周1次治療前行CBCT在線圖像引導(dǎo)驗(yàn)證，圖像采集主要在瑞典Elekta公司的XVI Release 4.5.1系統(tǒng)上進(jìn)行。圖像重建矩陣數(shù)1024×1024，重建層厚5 mm。XVI系統(tǒng)內(nèi)置灰度算法用于圖像自動(dòng)配準(zhǔn)，由放療科醫(yī)師和技師根據(jù)配準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行手動(dòng)微調(diào)并確認(rèn)，作為最終的擺位誤差結(jié)果，XVI系統(tǒng)將計(jì)算出患者實(shí)際擺位和放療計(jì)劃中心位置在左右、頭腳及前后方向上的位移誤差值，收集記錄各方向上的擺位誤差絕對(duì)值。本文僅討論平移誤差，不包含旋轉(zhuǎn)誤差。

1.5 測(cè)量并記錄患者各項(xiàng)生理特征參數(shù)并分組

生理特征參數(shù)包括年齡、腫瘤位置、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、胸圍及患側(cè)乳腺體積。對(duì)于連續(xù)變量，將全部患者按上述特征參數(shù)的中位數(shù)進(jìn)行分組；對(duì)于腫瘤位置，將患者按左右進(jìn)行分組。

1.6 擺位誤差分析及CTV至PTV外放邊界計(jì)算

根據(jù)各參數(shù)的分組分析比較兩組擺位誤差，然后根據(jù)Van Herk等［5］的研究，為保證90%患者的95%以上處方劑量照射，CTV至PTV的外放距離至少為2.5Σ+0.7σ。式中，Σ為各個(gè)患者擺位誤差平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；σ為各個(gè)患者擺位誤差標(biāo)準(zhǔn)差的均方根。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件中的Pearsons雙變量相關(guān)性和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Pearson法分析患者年齡、BMI、胸圍及患側(cè)乳腺體積等連續(xù)變量與擺位誤差的相關(guān)性。不同分組間擺位誤差比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生理特征參數(shù)與擺位誤差的相關(guān)性分析

對(duì)679套治療前CBCT與97例患者的生理特征參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，患者年齡與擺位誤差呈弱相關(guān)，而BMI、胸圍及乳腺體積分別與頭腳方向（Pearson=0.40，P＜0.01）、頭腳方向（Pearson=0.43，P＜0.01）和左右方向（Pearson=0.42，P＜0.01）呈中度正相關(guān)，提示此類患者在PTV外放時(shí)這幾個(gè)方向需特別關(guān)注（表1）。

2.2 不同生理特征參數(shù)分組間的擺位誤差比較

5組生理特征參數(shù)分組間的擺位誤差比較見圖1，BMI、胸圍和乳腺體積的不同分組在頭腳方向的擺位誤差比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.923，P=0.001；t=-5.182，P=0.001；t=-2.712，P=0.008）。胸圍和乳腺體積的分組在左右方向的擺位誤差比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.124，P=0.036；t=-3.550，P=0.001），其他特征參數(shù)分組下擺位誤差均相近。

2.3 PTV的外放邊界計(jì)算

按與擺位誤差中度相關(guān)的生理特征參數(shù)（BMI、胸圍和乳腺體積）的中位數(shù)進(jìn)行分組，計(jì)算3個(gè)方向的PTV外放邊界，詳見表2。

表1 患者生理特征參數(shù)與擺位誤差的Pearson相關(guān)系數(shù)分析Tab.1 Correlation coefficients between patients’ characteristics and translational set-up errors

圖1 患者不同生理特征參數(shù)分組間擺位誤差比較Fig.1 Comparison of setup error between groups of patients’ characteristics

表2 按不同患者生理特征參數(shù)中位數(shù)分組下3個(gè)方向的PTV外放邊界Tab.2 PTV extravasation boundary in three directions according to the median of physiological parameters of different patients

3 討 論

精確擺位是開展乳腺癌精準(zhǔn)放療的重要保障，擺位誤差會(huì)影響靶區(qū)劑量的精確分布，不僅難以保證逆向調(diào)強(qiáng)放療等先進(jìn)技術(shù)的療效，而且可能增加周圍正常組織的不良反應(yīng)。影響擺位誤差的因素主要有患者自身生理特征因素（如年齡、腫瘤位置、胸圍、BMI及患側(cè)乳腺體積等）和其他不可控因素（如患者擺位的配合度、呼吸運(yùn)動(dòng)及技術(shù)員熟練程度等）。本研究著重分析了患者生理特征參數(shù)對(duì)放療分次間擺位誤差的影響，結(jié)果表明，分次間擺位誤差形成原因相當(dāng)復(fù)雜，主要來源于患者日常的隨機(jī)變化，可能受多種特征參數(shù)的綜合影響。有關(guān)乳腺癌患者生理特征參數(shù)與擺位誤差的關(guān)系，多篇小樣本研究［6-9］也得到類似結(jié)果。而本研究是這些早期研究的遞進(jìn)，隨機(jī)選取較大樣本量的患者，明確其與擺位誤差存在的相關(guān)性，為精準(zhǔn)調(diào)強(qiáng)放療的開展提供相關(guān)臨床數(shù)據(jù)和參考。

Gerhardt等［9］研究顯示，人體表面皮膚彈性與年齡呈負(fù)相關(guān)，老年人的皮膚比較松弛且依從性較中、青年患者差，而本研究納入60歲以上老年患者較少，所以年齡與擺位誤差未見顯著相關(guān)性。心臟搏動(dòng)可能是影響左、右側(cè)乳腺癌患者擺位誤差的重要原因。本研究結(jié)果顯示，在目前的擺位方式下，兩者結(jié)果相近，與先前的研究［7］結(jié)果一致，提示對(duì)于乳腺癌這種體表腫瘤來說，心臟搏動(dòng)對(duì)于擺位誤差影響并不大?；颊咝貒盎紓?cè)乳腺體積直接影響乳腺靶區(qū)大小，由于乳腺非剛性結(jié)構(gòu)，乳腺體積較大的乳腺靶區(qū)更易發(fā)生形變和運(yùn)動(dòng)，與幾何擺位誤差有直接關(guān)系［10］，本研究也得出了相同結(jié)論。需要指出的是，此類患者絕大多數(shù)同時(shí)伴有高體脂率。體脂率越高，相應(yīng)的BMI越大，從而導(dǎo)致乳腺靶區(qū)及體表標(biāo)記發(fā)生不可預(yù)知的改變，可顯著增加擺位的不確定性?，F(xiàn)有研究［11-13］提示BMI與多種腫瘤的擺位誤差呈顯著正相關(guān)。

利用三維CBCT這種有效的擺位質(zhì)控措施可以有效地縮減外放邊界，從而降低放療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。目前由于種種限制，在還無法做到每天治療前在線CBCT驗(yàn)證的情況下，宜通過外放靶區(qū)來有效地代償擺位誤差變化。合理的外放邊界是腫瘤局控和正常組織保護(hù)的關(guān)鍵，目前尚未見基于大樣本群體研究以明確適宜邊界數(shù)據(jù)的報(bào)道。由于亞洲人種與歐美人種存在較大差異，實(shí)際臨床工作中并不能一味地按照RTOG 1304試驗(yàn)［4］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行外放，本研究結(jié)果顯示，如果均勻外放7 mm的話，會(huì)導(dǎo)致在左右和前后方向的邊界過寬，增加不必要的不良反應(yīng)，而頭腳方向的邊界過窄往往會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)類似的研究［7-8］在左右、頭腳和前后方向的外放邊界分別是6.4～8.7、7.1～10.0和8.6～13.2 mm，本研究結(jié)果在各個(gè)方向外放邊界明顯小于先前的研究結(jié)果，原因可能是患者定位裝置差異所致，也可能是不同研究樣本量差異造成的。本研究推薦在外放邊界的時(shí)候需從患者的實(shí)際情況出發(fā)，綜合考慮其生理特征參數(shù)的影響，找出最為契合的參數(shù)，個(gè)性化地確定合理的靶區(qū)外放邊界，這樣既可保證完整覆蓋乳腺靶區(qū)，有效地代償擺位誤差，又能盡量減少不必要的外放。

需要特別指出的是，由于醫(yī)療資源有限，所有患者均是在自由呼吸狀態(tài)下定位和治療的，并未采用呼吸控制手段，因此，本研究結(jié)果難免受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，如果呼吸控制技術(shù)與圖像引導(dǎo)結(jié)合使用的話，靶區(qū)外放邊界有望進(jìn)一步減少。

CBCT可以說是乳腺癌放療中應(yīng)用最為廣泛的三維圖像引導(dǎo)驗(yàn)證技術(shù)，對(duì)校正擺位誤差和提高放療準(zhǔn)確性非常有效，但會(huì)增加總治療時(shí)間，無法在線實(shí)時(shí)地監(jiān)控患者體位，更嚴(yán)重的是會(huì)產(chǎn)生額外的輻射劑量，在一定程度上會(huì)增加第二腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，特別不適用于40歲以下年輕的乳腺癌患者，所以本研究并未對(duì)患者在單次治療時(shí)進(jìn)行多次掃描，故放療分次內(nèi)誤差并未予以討論，Yue等［10］的研究也表明，相較于分次間誤差，分次內(nèi)誤差對(duì)于劑量分布影響較小。

目前，諸如借助新興的表面光學(xué)成像技術(shù)［14-15］，使用基于患者體表跟蹤的掃描方法，將實(shí)時(shí)體表影像和參考影像進(jìn)行形變配準(zhǔn)，治療期間可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者身體運(yùn)動(dòng)和呼吸運(yùn)動(dòng)。這些技術(shù)有可能在一定程度上替代CBCT，這也是今后研究的方向。

綜上所述，乳腺癌保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療患者的BMI、胸圍及乳腺體積與擺位誤差存在相關(guān)性，推薦根據(jù)以上生理特征參數(shù)個(gè)性化地為不同乳腺癌患者確定合理的靶區(qū)外放邊界。