■文 /劉 駿 復(fù)百澳生物科技有限公司首席技術(shù)官

溶瘤病毒的免疫激活功能使其與抗體藥、細(xì)胞治療藥及化學(xué)藥的聯(lián)合使用成為溶瘤病毒未來(lái)運(yùn)用的重要方向之一。

溶瘤病毒（Oncolytic virus），是可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，并對(duì)其實(shí)現(xiàn)殺傷作用的一類病毒。自然界中僅少數(shù)病毒具有天然溶瘤作用，多數(shù)病毒是需要改造后才具有溶瘤作用的。

溶瘤病毒的研究從當(dāng)初的稚嫩已走向成熟和穩(wěn)定。2005年，改造的腺病毒H101（安柯瑞）在中國(guó)獲批上市，但臨床療效還未得到國(guó)際認(rèn)可。2015年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)溶瘤皰疹病毒T-VEC上市，標(biāo)志溶瘤病毒技術(shù)的成熟。2017年，溶瘤皰疹病毒和免疫檢查點(diǎn)PD-1抗體藥物對(duì)黑色素瘤進(jìn)行聯(lián)合治療，不僅清除了原發(fā)灶腫瘤，還殺傷了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。這讓人們對(duì)溶瘤病毒的理解由狹隘的溶瘤作用拓寬到激活機(jī)體的抗腫瘤免疫，并將溶瘤病毒再次推向研究熱點(diǎn)和投資風(fēng)口——由單一用藥到聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)變。

在生物醫(yī)藥研究全球化的大環(huán)境下，國(guó)內(nèi)溶瘤病毒產(chǎn)品管線走的是國(guó)際合作引進(jìn)和自主研發(fā)雙軌快速發(fā)展的道路。2018年，中國(guó)李氏大藥廠獲得韓國(guó)SillaJen公司溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec在中國(guó)的開(kāi)發(fā)許可權(quán)。2019年，杭州阿諾醫(yī)藥引進(jìn)的加拿大Oncolytics公司溶瘤病毒制品Pelareorep（AN1004）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件。武漢濱會(huì)生物重組溶瘤II型單純皰疹病毒(OH2)注射劑，獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批件，這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)II型溶瘤病毒產(chǎn)品。除此之外，國(guó)內(nèi)還有多家公司在積極開(kāi)展溶瘤病毒產(chǎn)品研發(fā)或技術(shù)服務(wù)，如元宋生物、奧源和力、亦諾微和復(fù)百澳生物公司等。

雖然溶瘤病毒藥品的開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為新的研究方向和資本熱捧的對(duì)象，但是溶瘤病毒作為一種新的腫瘤治療產(chǎn)品還存在著許多需要解決的問(wèn)題。首先，病毒載體作為一種基因治療載體，其安全性一直備受爭(zhēng)議，溶瘤病毒也不例外。溶瘤病毒多數(shù)是利用腫瘤細(xì)胞或者病毒本身的一些基因來(lái)控制病毒的復(fù)制，從而實(shí)現(xiàn)相對(duì)安全的控制而非絕對(duì)安全的控制。其次，病毒是一種天然免疫原，進(jìn)入機(jī)體后很快被機(jī)體識(shí)別，并在短期內(nèi)被清除。對(duì)于溶瘤病毒的免疫原性，現(xiàn)在的研究機(jī)構(gòu)或者公司也正試圖去開(kāi)發(fā)非常規(guī)的病毒載體或是通過(guò)對(duì)病毒外殼基因進(jìn)行改造以降低其免疫原性。此外，針對(duì)病毒的制備方案及質(zhì)量評(píng)價(jià)體系也未成系統(tǒng)，亟須研發(fā)人員在后續(xù)研究中不斷優(yōu)化制備工藝，建立成熟的病毒制備系統(tǒng)。

總之，基因工程技術(shù)的發(fā)展，特別是CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的興起，將推動(dòng)溶瘤病毒靶向性和安全性的改造工作，更加安全、有效的溶瘤病毒也會(huì)由此應(yīng)運(yùn)而生。此外，溶瘤病毒的免疫激活功能使其與抗體藥、細(xì)胞治療藥及其化學(xué)藥的聯(lián)合使用也將成為溶瘤病毒未來(lái)運(yùn)用的重要方向之一。因此，溶瘤病毒藥品值得大家拭目以待。