■文 /董 鵬 劉立軍 王志豪

藥用輔料在藥品中的作用日趨重要，已經從簡單的賦形劑和附加劑發(fā)展成為具有各種功能的重要組成部分。

當藥物加工成各種類型的制劑時，通常都要加入一些藥用輔料——有助于制劑成形、穩(wěn)定的輔助物質。藥用輔料具有賦形、充當載體、提高藥品穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩釋和控釋等重要功能，對制劑的質量、安全性和有效性也有一定影響。隨著制劑多樣性的發(fā)展，藥用輔料在藥品中的作用日趨重要，已經從簡單的賦形劑和附加劑發(fā)展成為具有各種功能的重要組成部分。

發(fā)展現狀

近年來，隨著人們對輔料功能作用認識的不斷加深，以及國內醫(yī)藥市場需求的不斷推動，藥用輔料產品開始逐漸向專、精、新的方向發(fā)展。以藥典輔料收載品種為例，2015年版《中國藥典》收載藥用輔料66個類別，總數達270個，其中新增137種，修訂97種，修訂數量占總品種的70%。2015年版《中國藥典》還新增加了可供注射用輔料標準，收載可供注射用等級輔料23種?！?019—2025年中國藥用輔料市場深度調研與發(fā)展趨勢預測報告》顯示，目前我國藥用輔料有1 000多種，整個藥用輔料市場規(guī)模占全部醫(yī)藥市場的10%～15%，2018年我國藥用輔料市場規(guī)模約為281億美元。國際上藥用輔料通常占全部醫(yī)藥市場的15%～20%，預計2023年全球藥用輔料市場規(guī)模將達到853億美元。

隨著我國藥品審評審批制度的改革、醫(yī)藥產業(yè)的快速發(fā)展，藥用輔料相關政策也相繼出臺。2016年3月，國務院辦公廳印發(fā)的《關于促進醫(yī)藥產業(yè)健康發(fā)展的指導意見》提出：發(fā)展技術精、質量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產品，形成大中小企業(yè)分工協作、互利共贏的產業(yè)結構。2016年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》，針對目前存在的突出問題，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，標志著藥用輔料的管理從批文時代跨入文檔管理時代，與國際藥用輔料管理制度接軌。2017年2月，國務院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》明確提出，要加強藥用輔料和藥包材料監(jiān)管，探索以關鍵質量風險控制為核心，以備案管理為手段的藥用輔料、藥包材與藥品關聯審評審批制度體系。

我國對藥用輔料行業(yè)發(fā)展的重視正在逐步提高。一方面，國務院頒布《生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領域關鍵基礎性作用。另一方面，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范。同時，2015年版《中國藥典》首次將藥用輔料單獨成冊，并增加《藥用輔料功能性指標指導原則》，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展。

中國醫(yī)藥作為一個新興市場，受到各個大型跨國企業(yè)的青睞，國際輔料巨頭紛紛進入中國市場，搶占國內醫(yī)用輔料市場。目前，德國默克集團、德國美劑樂集團、法國羅蓋特公司、美國卡樂康公司等國際輔料生產巨頭，已通過多種方式登陸我國藥用輔料市場，其部分品牌產品處于壟斷地位，使得國內企業(yè)面臨著較大的競爭壓力。同時，很多跨國醫(yī)藥企業(yè)也向藥用輔料行業(yè)延伸，在中國建立藥用輔料研發(fā)中心及生產中心，這無疑加劇了醫(yī)藥市場的競爭。

創(chuàng)新的困境

近年來，我國藥用輔料的研制、生產、使用和監(jiān)管取得了長足進步，但在規(guī)模大小、管理法規(guī)、標準制定等方面還存在諸多問題，藥用輔料生產有待升級。

第一，藥用輔料行業(yè)呈現“小、散、亂”的階段性特征。受資金限制，規(guī)模較小的藥用輔料生產企業(yè)的產品質量難以得到保障，從而導致低端藥用輔料產品競爭激烈而高端產品供給嚴重不足、藥用輔料行業(yè)市場集中度很低等一系列問題的出現。此外，我國在藥物制劑的開發(fā)方面素有“重原料藥，輕輔料”的觀念，從而導致藥用輔料產業(yè)起步比較晚。

第二，技術門檻與研發(fā)投入有待突破。藥用輔料的生產是從化工粗品到輔料精品的煉制過程，國內化工企業(yè)生產藥用輔料技術大多不成熟，專門生產藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足，質量管理較為落后，很多大分子藥用輔料質量檢驗僅僅停留在理化性質的簡單鑒別，缺少對功能性指標的鑒別與檢測。復雜、新型的藥用輔料大多由生產技術較成熟的國際大型化工企業(yè)生產，主要供應商包括美國陶氏杜邦（DowDuPont）、德國巴斯夫（BASF）、德國瓦克化學（Wacker Chemie）、美國亞什蘭（Ashland）、法國阿科瑪（Arkema）、德國贏創(chuàng)（Evonik）等，而國內企業(yè)的身影很少出現。

第三，市場監(jiān)管制度不完善，管理有待加強。藥用輔料標準與化學原料藥標準的一個重要區(qū)別就是藥用輔料的功能性指標。目前，我國專門從事藥用輔料生產的企業(yè)較少，行業(yè)門檻較低，許多輔料生產企業(yè)是由食品添加劑企業(yè)或化工企業(yè)轉型而來的，對藥用輔料的質量控制一直遵循著化學原料藥的管理思路和模式，這類企業(yè)通常缺乏對藥用輔料生產的嚴格管理和產品質量控制，做不到專、精、新這幾點。此外，我國《藥品管理法》也未明確規(guī)定藥用輔料的生產需要按照藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）進行管理，導致我國藥用輔料的規(guī)定無法保障藥品的安全性。

第四，上下游產業(yè)鏈條銜接不夠緊密。我國藥用輔料行業(yè)呈現“兩極化”。對工藝復雜、技術及質量要求高的新型和復雜產品供給嚴重不足，而對低端市場，其供給普遍出現膨脹虛增現象。我國藥用輔料生產企業(yè)約470家，多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū)，山東、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產企業(yè)的聚集省份，而其他省份的規(guī)模普遍較小、規(guī)范化程度較差。目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產企業(yè)有湖南爾康制藥、安徽山河藥用輔料、安徽黃山膠囊、天津紅日藥業(yè)等。整體而言，我國藥用輔料上下游產業(yè)鏈銜接性不夠緊密，尚未形成“化工企業(yè)—輔料企業(yè)—制藥企業(yè)”的產業(yè)鏈。盡管我國大宗藥用輔料基本能滿足國內需求，但質量標準與國際標準相比，仍存在一定的差距。

創(chuàng)新之策

藥用輔料的質量問題可引發(fā)整個藥品行業(yè)的系統性風險。因此，要高度重視藥用輔料的科學監(jiān)管。此外，在科學監(jiān)管中，要注重結合我國國情以及藥用輔料行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的需要，完善相關監(jiān)管制度。具體包括以下幾點。

第一，優(yōu)化意識，提高質量。藥品出現問題的影響是一個點，輔料出現問題的影響卻是一個面，甚至涉及這一類輔料所用的制劑。因此，要高度重視輔料的科學監(jiān)管。改變藥用輔料種類或供應商的企業(yè)應提交相應的資料及供應商審計的結果。關聯審評后，制劑企業(yè)作為責任主體，必須強化責任意識和產品質量風險意識，轉變觀念，對產品質量負責，根據制劑的特性、變更的具體情況以及變更對藥品的影響程度進行詳細的藥學研究，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，保證變更后不對產品質量產生影響。要進一步開發(fā)智能化輔料以適應新品種及制劑型的開發(fā)需要，尤其是對療效確切的藥物制劑進行二次開發(fā)，使其逐漸接近國外的質量水平。

第二，升級轉型，研發(fā)新料。新型藥用輔料的開發(fā)與應用對藥物制劑性能的改良、生物利用度的提高以及藥物的緩釋、控釋等都有非常顯著的作用。一個優(yōu)良新輔料的出現，可開發(fā)出一大批制劑產品，并帶動其質量的提高。同時，新型藥用輔料的開發(fā)也可為我國藥物制劑的轉型升級、打入國際市場提供有力的支持。新型藥用輔料的研發(fā)途徑主要有3種。一是全新藥用輔料的開發(fā)。由于全新輔料的研發(fā)周期長、風險大、投入大、回報率低，建議輔料開發(fā)商應加強與制劑企業(yè)合作研發(fā)，這種合作開發(fā)模式將成為藥用輔料研發(fā)的發(fā)展方向。二是在現有輔料中開發(fā)新的規(guī)格，即在現有輔料的基礎上，對輔料功能性指標進行研究開發(fā)，使原有輔料的一些性能改變，以適應新制劑的需求。三是預混輔料的開發(fā)。預混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例，以一定的生產工藝預先混合均勻，作為一個輔料整體在制劑中使用，發(fā)揮其獨特作用。今后中國制劑輔料研究與開發(fā)的重點將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進劑與適合各種藥物劑型的復合材料。

第三，完善標準，規(guī)范制度。國際標準通常對藥用輔料的含量都作了具體規(guī)定，因此，建議對現有的藥用輔料檢測標準進行梳理，行業(yè)協會及相關企業(yè)也要積極配合藥用輔料信息數據平臺的建設，通過數據庫的形式將各種藥用輔料的標準統一收載后，建立標準篩選機制，明確各級標準之間的優(yōu)先選擇標準。對應用范圍廣、標準較多較雜的藥用輔料，建議盡快起草相應的國家標準增加藥用輔料品種數量，允許根據特定制劑的需求，對藥用輔料標準進行調整，推行《中國藥典》適用性證書。同時，建議在《中國藥典》2020年版修訂過程中，將工作重點放在藥典標準體系的建立上，重點開展藥包材和藥用輔料相關、通用性技術要求的制定和完善以及標準體例的規(guī)范等。

第四，深化改革，提升效率。藥用輔料作為藥品質量和療效的重要影響因素，與藥品作為一個整體進行審評審批，使藥包材、藥用輔料企業(yè)和藥品上市許可持有人之間由商業(yè)關系轉變?yōu)橘|量共同體，使得供應鏈上下游之間銜接更加緊密，有利于更好地保障藥品質量。目前，國家市場監(jiān)督管理總局的審評審批制度改革在監(jiān)管思路和理念上均做出了調整，取得了顯著的成效，尤其是關聯審評審批制度改革，通過實施“放、管、服”，合并或取消不必要的審評審批，充分證明了審評審批制度的益處。同時，藥品制劑生產企業(yè)需要承擔起對制劑以及藥包材及輔料的質量責任，在產品的研發(fā)、生產、上市后再評價、不良反應收集和報告的整個生命周期里，都必須把藥包材、藥用輔料作為影響藥品安全性和穩(wěn)定性的重要因素。

總之，我國已有多家藥企開始集中藥物輔料研發(fā)，以輔料創(chuàng)新為基礎建設帶動制劑型升級，這將會成為藥企在復雜外部環(huán)境變化中脫穎而出的制勝法寶。相信未來的藥用輔料質量標準將逐步統一并得到提高，做到更加系統化、規(guī)范化、精細化。此外，我國藥用輔料行業(yè)也應加強規(guī)范化發(fā)展，在政策促進和行業(yè)標準規(guī)范發(fā)展的基礎上，不斷完善行業(yè)的管理體系,調整產業(yè)結構，促進國內企業(yè)研發(fā)實力的提升和產品經營銷售的規(guī)范化發(fā)展。最后，希望我國藥企在國際大壟斷之困境下逆風翻盤，在行業(yè)大改造帶動的創(chuàng)新下奮然前行，探索一條適合我國藥企自己發(fā)展的特色路線。