陳 哲，張 靈，馬 峰，高炳華

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科，河北 張家口 075000;2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 張家口 075000)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia,CRA)是惡性腫瘤常見(jiàn)的伴隨疾病，除影響患者身體機(jī)能、生活質(zhì)量外，還可能會(huì)對(duì)治療結(jié)果、生存和預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[1-2]，多表現(xiàn)為血清鐵(SI)降低，而血清鐵蛋白(SF)正常或升高。雖然口服鐵劑是治療腫瘤相關(guān)性貧血一種非常普遍的方法，但許多患者仍需輸血治療[3]，可能與患者對(duì)鐵劑不耐受或鐵調(diào)素抑制腸道對(duì)鐵的吸收有關(guān)。靜脈鐵劑不僅能夠克服癌癥患者因手術(shù)、放化療等引起的鐵吸收不良問(wèn)題，而且可能克服鐵調(diào)素對(duì)鐵利用的影響，最終糾正貧血[4]。國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血重視程度不足，鐵劑聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)治療腫瘤相關(guān)性貧血僅占5.99%[5]。我們回顧性分析了蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療晚期肺癌貧血患者血紅蛋白水平的變化，探討靜脈鐵劑聯(lián)合EPO對(duì)晚期腫瘤患者貧血狀態(tài)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015-01—2018-04月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的66例晚期肺鱗癌伴輕度-中度貧血且預(yù)估生存時(shí)間大于3個(gè)月患者的臨床資料。其中男47例，女19例；年齡<60歲者34例(51.5%)，≥60歲者32例(48.5%)，平均年齡(59.6±6.6)歲；Ⅲb期者23(34.8%)例，Ⅳ期者43(65.2%)例；卡氏體力狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥70者17例(25.8%)，<70者49(74.2%)例；采用單藥(吉西他賓或紫杉類(lèi))非鉑類(lèi)化療方案者47(71.2%)例，聯(lián)合鉑(順鉑或卡鉑)類(lèi)化療者19例(28.8%)；完成化療<4周期者31(47.0%)例，完成化療≥4個(gè)周期者35(53.0%)例；部分Ⅲb期、Ⅳ期患者聯(lián)合姑息性放療。所有化療均不少于3周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝病、嚴(yán)重感染、活動(dòng)性消化道潰瘍、急性失血、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、未控制的高血壓等疾??；②高凝狀態(tài)；③EPO及鐵劑過(guò)敏者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 貧血治療方法

給予重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)注射液(商品名:益比奧)每次10～20 kU皮下注射，每周3次，至血紅蛋白≥120 g·L-1停用；同時(shí)補(bǔ)充鐵劑，以蔗糖鐵100 mg加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，30 min輸完，每周3次，化療期間繼續(xù)應(yīng)用，直至完成總補(bǔ)鐵量。總補(bǔ)鐵量計(jì)算公式:體質(zhì)量(kg)×(血紅蛋白目標(biāo)值-血紅蛋白實(shí)際值)(g·L-1)×0.24+儲(chǔ)存鐵量(mg)，儲(chǔ)存鐵量為500 mg。以后每2周用蔗糖鐵100 mg維持。上述方案治療過(guò)程中如果患者出現(xiàn)與貧血相關(guān)癥狀或血紅蛋白(Hb)繼續(xù)下降，則用輸血治療，視為聯(lián)合療法治療貧血無(wú)效。每4周評(píng)價(jià)貧血治療效果。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

檢測(cè)Hb、SI及SF水平。對(duì)鐵劑聯(lián)合EPO治療貧血效果評(píng)價(jià)依據(jù)《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)貧血診治專(zhuān)家共識(shí)(2019版)》[6]，有效者視為聯(lián)合療法有效。近期療效按WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。生存時(shí)間按月計(jì)算，以第1次化療的第1天起至死亡時(shí)間或末次隨訪所得時(shí)間為準(zhǔn)，死于其他因素者歸于失訪病例。

所有病例采用電話或者門(mén)診復(fù)查的方式隨訪觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 貧血治療效果

經(jīng)蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療后48(72.7%)例有效(有效組)，18(27.3%)例無(wú)效(無(wú)效組)。有效組患者治療4、8、12周后Hb、SF、SI水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 靜脈鐵劑聯(lián)合EPO治療前后Hb、SF、SI水平比較

2.2 不良反應(yīng)

在未進(jìn)行預(yù)防性抗過(guò)敏治療情況下，有2例患者出現(xiàn)低熱，1例患者出現(xiàn)血壓輕度升高，經(jīng)對(duì)癥處理后上述癥狀消失，繼續(xù)貧血治療。整個(gè)貧血治療過(guò)程中無(wú)血栓性事件、喉頭水腫及休克等情況發(fā)生。

2.3 生存率及影響預(yù)后的因素分析

隨訪過(guò)程中失訪4例，其中有效組3例，無(wú)效組1例，定義為刪失數(shù)據(jù)。應(yīng)用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，中位生存時(shí)間為12(15,10)個(gè)月。單因素分析中TNM分期、KPS評(píng)分、蔗糖鐵聯(lián)合EPO聯(lián)合療法療效、化療方式、化療周期數(shù)、腫瘤近期療效與預(yù)后相關(guān)(表2)。貧血治療是否有效與腫瘤近期療效顯著相關(guān)(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示TNM分期、KPS評(píng)分、聯(lián)合療法療效、近期療效是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素(表3)。

表2 化療后晚期肺癌鱗癌預(yù)后因素的單因素分析

表3 66例晚期肺鱗癌Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析結(jié)果

3 討 論

EPO合成減少、腫瘤骨髓浸潤(rùn)、化療引起的骨髓抑制是惡性腫瘤患者貧血常見(jiàn)原因。此外，腫瘤相關(guān)慢性炎癥狀態(tài)及炎性因子釋放也是腫瘤相關(guān)貧血發(fā)生的重要原因[5]。炎性因子通過(guò)促進(jìn)鐵調(diào)素合成、釋放可導(dǎo)致紅細(xì)胞祖細(xì)胞抑制、促紅細(xì)胞生成素生成受損、鐵利用障礙和紅細(xì)胞半衰期縮短使細(xì)胞內(nèi)鐵貯留，鐵輸出減少，最終導(dǎo)致鐵失利用及貧血。同時(shí)，鐵調(diào)素可抑制腸道對(duì)鐵的吸收，影響衰老和受損紅細(xì)胞中鐵的再利用[7]。本研究中有效組治療前Hb、SF、SI水平基本反映了腫瘤患者貧血的這一特性。

隨著靜脈鐵劑安全性的提升，靜脈鐵劑聯(lián)合EPO是一種治療慢性疾病貧血的有效方法[8-9]。研究表明靜脈補(bǔ)鐵聯(lián)合EPO不僅使血紅蛋白水平升高優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用EPO，而且比單獨(dú)應(yīng)用EPO起效間隔縮短，顯著降低了輸血率[10]。本研究應(yīng)用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療晚期肺癌患者的輕中度貧血，72.5%(48/66)的患者有效，Hb中位水平從治療前的(8.34±0.75)g·dL-1增加到治療后第4周的(9.46±0.69)g·dL-1、第8周的(10.59±0.66)g·dL-1、第12周的(11.68±0.59)g·dL-1，表現(xiàn)為Hb水平持續(xù)升高；SF、SI水平同樣表現(xiàn)為持續(xù)升高。28.5%(18/66)的患者在抗腫瘤及糾正貧血過(guò)程中，Hb進(jìn)一步下降或改變不顯著，采用靜脈輸血。曾冬香等[9]利用該療法對(duì)胃腸道腫瘤化療相關(guān)性貧血治療的有效率為83.3%。本研究有效率略低于前者，可能與更高的腫瘤負(fù)荷和慢性炎癥狀態(tài)并釋放更多的炎性細(xì)胞因子有關(guān)或樣本較小出現(xiàn)的偏倚。

靜脈鐵劑的臨床應(yīng)用顯著降低了貧血患者輸血率[4,10]，但仍有部分臨床醫(yī)生擔(dān)憂靜脈鐵劑急性危及生命的不良反應(yīng)和致命過(guò)敏反應(yīng)，這可能是限制其廣泛使用的最重要因素[11]。本研究中，有2例患者出現(xiàn)低熱，1例患者出現(xiàn)血壓輕度升高，經(jīng)對(duì)癥處理后上述癥狀消失，繼續(xù)糾正貧血及抗腫瘤治療。還有臨床醫(yī)生擔(dān)憂對(duì)SF水平正?；蛏叩幕颊哽o脈補(bǔ)鐵可能產(chǎn)生鐵過(guò)量，其實(shí)惡性腫瘤病人體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵貯留，鐵輸出減少，最終導(dǎo)致鐵失利用及貧血，因此，無(wú)論SI和SF水平如何，靜脈鐵在腫瘤患者體內(nèi)仍然有效[12]。

本研究中，應(yīng)用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，中位生存時(shí)間為12(15,10)個(gè)月。聯(lián)合療法有效與腫瘤近期療效顯著正性相關(guān)(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示TNM分期、KPS評(píng)分、聯(lián)合療法療效、腫瘤近期療效是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素，提示即使是晚期肺癌，早發(fā)現(xiàn)早治療可延長(zhǎng)生存期。KPS評(píng)分高患者對(duì)化療不良反應(yīng)耐受較好，治療依從性較高，可保證完整化療周期，表明積極化療較姑息治療可提高患者生存率。隨著Hb水平的升高，組織供氧增加，腫瘤缺氧改善，可降低對(duì)化療和放療產(chǎn)生的耐藥性，提高近期療效，最終延長(zhǎng)生存時(shí)間[13]。有研究證實(shí)惡性腫瘤治療前存在貧血和治療中貧血的糾正與生存時(shí)間密切相關(guān)[14-16]。所以，靜脈鐵劑聯(lián)合EPO治療貧血的療效可能成為生存率的預(yù)測(cè)因素。本研究有一定局限性，首先，此為回顧性分析，樣本量相對(duì)較小，研究中只納入了晚期肺鱗癌，但同時(shí)減少了不可控因素對(duì)病人預(yù)后的影響；其次，未探討鐵調(diào)素及炎性因子水平與貧血治療的關(guān)系，有待擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上，蔗糖鐵聯(lián)合EPO能夠有效改善惡性腫瘤相關(guān)性貧血，提高腫瘤療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間，值得臨床進(jìn)一步深入研究。