施 敏，李勁松*，黃琦程，陳周彤，邱文娟，夏衛(wèi)萍，童劍云

(1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，上海 200092，shiminxh@163.com；2 上海市康正律師事務(wù)所，上海 200080)

性腺發(fā)育不良是一組病因、病種、分類和治療都很復(fù)雜和罕見(jiàn)的遺傳性疾病。由于性腺發(fā)育不良以及相關(guān)的性別選擇與決定問(wèn)題涉及遺傳、解剖、生理、心理和社會(huì)學(xué)等諸多方面，同時(shí)也會(huì)引發(fā)一系列倫理問(wèn)題。醫(yī)院倫理委員會(huì)在性腺發(fā)育不良患者性別選擇等決定性治療中發(fā)揮著極為重要的作用。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來(lái)越來(lái)越多的性腺發(fā)育不良患者較早地被診斷發(fā)現(xiàn)。面對(duì)日益增加的性腺發(fā)育不良患者外科治療的訴求，完善相關(guān)診療常規(guī)，建立倫理審查規(guī)范和注意事項(xiàng)顯得尤為迫切。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬某醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)一例罕見(jiàn)的17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型所致的男性性腺發(fā)育不良患兒手術(shù)治療進(jìn)行了討論，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的視角進(jìn)行充分權(quán)衡和多維度考慮。這個(gè)典型臨床案例討論的焦點(diǎn)問(wèn)題，提出的建議及形成的結(jié)論，對(duì)性腺發(fā)育不良的倫理審查具有一定的探討價(jià)值和實(shí)踐指導(dǎo)作用。

1 案例

患兒，8歲；社會(huì)性別：女。該患兒2012年出生于河南省某縣級(jí)婦幼保健院，當(dāng)時(shí)未針對(duì)患兒外陰異常做進(jìn)一步檢查。其父母雖發(fā)現(xiàn)異常，但認(rèn)為長(zhǎng)大了就會(huì)好轉(zhuǎn)，沒(méi)有足夠的重視，一直按照女孩來(lái)?yè)狃B(yǎng)。隨著年齡增長(zhǎng)，患兒癥狀未有明顯好轉(zhuǎn)，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查體發(fā)現(xiàn)其陰蒂肥大，似有陰莖，尿道、陰道共同開(kāi)口，染色體核型分析提示：46，XY。到某醫(yī)院進(jìn)一步診治，經(jīng)過(guò)全外顯子測(cè)序基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)17BHSD基因的復(fù)合雜合突變。絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)提示睪酮和雙氫睪酮水平升高2～3倍，提示睪丸仍具有一定雄激素分泌功能。B超檢查顯示：患兒雙側(cè)睪丸腹股溝可及，無(wú)子宮、卵巢。綜合上檢查結(jié)果，診斷為：男性性腺發(fā)育不良、17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型(17β-HSD3)。

17β-HSD3是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由其編碼的HSD17B3基因突變導(dǎo)致17β-HSD3缺陷癥引起雄烯二酮不能向睪酮轉(zhuǎn)化，該病的典型表現(xiàn)為出生時(shí)呈現(xiàn)女性外觀，但檢查后可見(jiàn)陰囊融合、陰道盲端、輕度的陰蒂增大、腹股溝區(qū)可及未下降的睪丸等畸形[1]。受以往診治水平的限制，目前這類患者以男性或女性身份生活均有報(bào)道。但根據(jù)目前國(guó)際上多數(shù)臨床中心的建議，仍傾向于保持患者男性身份。故經(jīng)兒童泌尿生殖系統(tǒng)疾病聯(lián)合門診評(píng)估后，建議患者前往臨床心理科就診完善性心理評(píng)估，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟行陨鐣?huì)性別?；驎翰贿M(jìn)行性別選擇，待其有足夠認(rèn)知接受自身疾病、認(rèn)定性別后再進(jìn)行性別選擇。但必須經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)才能實(shí)施。

患兒強(qiáng)烈要求選擇女性社會(huì)性別，父母考慮到無(wú)法忍受性別轉(zhuǎn)變?cè)诋?dāng)?shù)剞r(nóng)村所帶來(lái)的歧視和偏見(jiàn)，向醫(yī)院提出盡快將其外生殖器通過(guò)手術(shù)變更為女孩，并去除男性性腺的申請(qǐng)。科室向醫(yī)務(wù)部提交了患者行“切除雙側(cè)腹股溝睪丸及陰蒂整形、陰道成形術(shù)”的申請(qǐng)，并提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查討論。

2 討論

性腺發(fā)育不良患者應(yīng)該盡早明確診斷并進(jìn)行及時(shí)治療。治療時(shí)需要綜合考慮患者的基因性別、染色體性別、生理性別、社會(huì)性別、生殖器表型、優(yōu)勢(shì)性腺及其潛在的生育能力。性別的選擇應(yīng)在尊重患者本人意愿的同時(shí)，爭(zhēng)取使其認(rèn)定的性別與遺傳、生理功能盡可能保持一致。基于上述原則，倫理委員會(huì)討論時(shí)考慮的要點(diǎn)，主要從患兒的安全、健康、合法權(quán)益的保護(hù)等方面來(lái)進(jìn)行。主要遵循必要性和正當(dāng)性原則(有充分的理由、有其他證據(jù)支持)、知情同意原則、患兒最佳利益原則[2]。

2.1 自主還是被動(dòng)？患兒選擇社會(huì)性別意愿真實(shí)性的問(wèn)題

患兒選擇的社會(huì)性別是不是其真實(shí)意愿的表達(dá)？父母對(duì)孩子未來(lái)的撫育、學(xué)習(xí)、工作及婚姻等一系列問(wèn)題的焦慮，是否會(huì)潛在地影響患兒性別的最終選擇？患兒成年以后能否按照未成年時(shí)選定的性別適應(yīng)社會(huì)生活？這是圍繞患兒選擇意愿的真實(shí)性展開(kāi)討論必須考慮的問(wèn)題。

眾所周知，性別取向的確定是性腺發(fā)育不良患者選擇治療方法、決定治療最終效果的前提。在治療時(shí)，首先要考慮社會(huì)性別和心理性別，應(yīng)從生理功能、心理及社會(huì)認(rèn)知等多方面進(jìn)行綜合判定。醫(yī)學(xué)界著名的“約翰/瓊”案例常被引用，包皮環(huán)切術(shù)的失敗讓不到2歲的約翰在建議下變性并改名為“瓊”，造成該患兒心理性別與社會(huì)性別不一致，引發(fā)了一系列痛苦的成長(zhǎng)經(jīng)歷，說(shuō)明不應(yīng)夸大后天因素和夸大激素的作用。該17β-HSD3患兒自出生時(shí)即被認(rèn)為是女孩，一直以來(lái)是以女孩方式撫養(yǎng)的，在無(wú)意識(shí)中形成自己是女性的性別意識(shí)，所以她強(qiáng)烈要求繼續(xù)女孩的身份生活學(xué)習(xí)。但是，該患兒剛滿8歲，屬于限制民事行為能力人，實(shí)施民事法律行為由其法定代理人代理或者同意，模糊的性別給當(dāng)事人和家庭帶來(lái)一定的困擾，父母的決定是否是在準(zhǔn)確把握患兒自身的心理特征后作出的，是否在尊重患兒愿望的情況下作出的？倫理委員會(huì)必須對(duì)這些情況進(jìn)行審慎評(píng)估。患者成年以后是否接受未成年時(shí)治療的性別依然不確定。因該患者已經(jīng)對(duì)自己性別身份有一定認(rèn)識(shí)，應(yīng)密切觀察其心理狀態(tài)與社會(huì)適應(yīng)，給予必要的干預(yù)措施，積極引導(dǎo)，盡可能使其性心理健康發(fā)展。

可見(jiàn)，當(dāng)事人強(qiáng)烈的意愿并不一定是理性的選擇。倫理委員會(huì)建議患兒結(jié)合客觀條件，從主觀角度認(rèn)定或者選擇自己屬于男性還是女性，切忌僅憑外生殖器外形及染色體性別，輕率地確定性別取向。采取積極措施，爭(zhēng)取使生理性別、性心理發(fā)育和性別角色的形成更為合理。

2.2 男性還是女性？目前國(guó)際上仍存在爭(zhēng)議的17β-HSD3缺乏癥患兒的性別選擇問(wèn)題

17β-羥類固醇脫氫酶是一種選擇性表達(dá)在睪丸和前列腺的蛋白質(zhì)，其作用是催化雄烯二酮向睪酮的轉(zhuǎn)化。17β-HSD3缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，患兒由于HSD17B3基因突變，導(dǎo)致17β-羥類固醇脫氫酶合成不足，無(wú)法催化睪丸中雄烯二酮向睪酮的轉(zhuǎn)化。另一方面，睪酮除了由睪丸合成和分泌，腎上腺亦可合成少量睪酮。在本疾病中，這種睪酮的缺乏對(duì)患兒的影響主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：

首先，雄激素水平在胎兒外生殖器的性別分化中發(fā)揮了極其重要的作用。由于本病患兒在胎兒期合成睪酮不足，原始生殖器缺乏相應(yīng)刺激，從而表現(xiàn)出不同程度的女性化。這就造成了許多患兒出生時(shí)就被父母理所當(dāng)然地當(dāng)作女孩撫養(yǎng)，本案例中的患兒即為該種情況。

其次，當(dāng)患兒進(jìn)入青春期后，雖然外生殖器為偏女性外觀，但由于不存在女性性腺(卵巢)，因而無(wú)法合成分泌雌激素，故不能啟動(dòng)向女性的第二性征發(fā)育。相反，由于少量雄激素合成，患兒會(huì)出現(xiàn)部分男性化體征，如：陰莖發(fā)育、喉結(jié)生長(zhǎng)、聲音低沉等。在對(duì)本病缺乏充分認(rèn)識(shí)的時(shí)期，常有“女性”患者因此就診。

這類患兒的性別選擇目前在國(guó)際上仍未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，此類患者仍以女性社會(huì)性別生活為主[3]，最終按照女性撫養(yǎng)的患者選擇變性為男性的概率約為39%～64%[4]。無(wú)論是男性還是女性身份，大部分患者的社會(huì)適應(yīng)良好，性別認(rèn)同無(wú)障礙[5]。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷加深，一方面患者首診年齡也在前移，許多患者在兒童期就以雙側(cè)腹股溝腫塊甚至在嬰兒期以陰蒂肥大就診；另一方面醫(yī)生給予明確診斷的時(shí)間也相應(yīng)提前，給患者選擇性別留有更大空間。根據(jù)全球性發(fā)育異常聯(lián)盟的指南，推薦以男性身份撫養(yǎng)此類患兒[6]。但同時(shí)也有學(xué)者提出，如果選擇女性性別，盡早實(shí)施雙側(cè)睪丸切除術(shù)有利于日后獲得女性性別認(rèn)同[4]。也有一部分學(xué)者強(qiáng)調(diào)，在作醫(yī)學(xué)決定前應(yīng)遵循保持身體完整性，提高生活質(zhì)量，依從患者意愿等倫理原則，認(rèn)為除了醫(yī)學(xué)緊急情況，在獲得患兒完全同意前暫停所有男性化或女性化手術(shù)[7]。

2.3 即刻還是延遲？17β-HSD3缺陷癥患兒手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇問(wèn)題

17β-HSD3缺陷癥患者最終社會(huì)性別不同，選擇時(shí)機(jī)不同，其治療也不同。如撫養(yǎng)性別為男性，除隱睪固定術(shù)外，一般不需額外治療，青春期可自動(dòng)啟動(dòng)男性化發(fā)育，部分患者可能需要小劑量睪酮替代治療及外陰整形術(shù)[8]。有研究指出 17β-HSD3 缺陷癥患者睪丸生殖細(xì)胞惡變率高達(dá)28%[9]，需定期監(jiān)測(cè)睪丸以防止惡變可能[10]；如撫養(yǎng)性別為女性，若睪丸未及時(shí)摘除，可出現(xiàn)青春期依賴的男性化發(fā)育，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約有 39%～64% 的患者在青春期或成年早期最終選擇女性至男性的性別轉(zhuǎn)換[11]。

那么，患者的手術(shù)時(shí)機(jī)什么時(shí)候最合適？這些手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇是即刻開(kāi)展還是可以延緩呢？一般遵循盡快手術(shù)的原則。如果患兒沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療，隨著青春期的到來(lái)，其男性生殖器、生殖腺和第二性征開(kāi)始逐漸體現(xiàn)，使其所形成的性別特征與生殖腺定義的性別特征之間的矛盾充分暴露，加劇了性別沖突。當(dāng)下，社會(huì)公眾對(duì)性腺發(fā)育不良群體的寬容度并不高，極易造成誤解和歧視，再加上患者自身的生理缺陷，容易產(chǎn)生自卑心理、孤僻性格，導(dǎo)致嚴(yán)重的身心障礙。給患兒和家長(zhǎng)提供一個(gè)有利于患兒成年后性別認(rèn)同的治療方案顯示出時(shí)間上的緊迫性，但也不應(yīng)該因?yàn)闀r(shí)間緊迫而草率作出決定。

2.4 復(fù)雜還是單純？廓清性腺發(fā)育不良手術(shù)與性別重置技術(shù)的區(qū)別

性腺發(fā)育不良的手術(shù)治療大多根據(jù)選擇的性別對(duì)性腺進(jìn)行保留或切除，這就涉及性別變更的手術(shù)問(wèn)題。當(dāng)前，我國(guó)有關(guān)性別變更的主要依據(jù)是2017年原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委辦公廳出臺(tái)《性別重置技術(shù)管理規(guī)范》[12]。對(duì)性別重置技術(shù)作出如下定義：通過(guò)外科手段(組織移植和器官再造)使手術(shù)對(duì)象的生理性別與其心理性別相符，即切除原有的性器官并重建新性別的體表性器官和與之相匹配的第二性征的醫(yī)療技術(shù)。這類手術(shù)需要提交由醫(yī)學(xué)、法學(xué)、倫理學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜医M成的倫理委員會(huì)獲準(zhǔn)后才能實(shí)施。同時(shí)規(guī)范對(duì)手術(shù)前手術(shù)對(duì)象應(yīng)當(dāng)滿足以下條件：①對(duì)性別重置的要求至少持續(xù)5年以上，且無(wú)反復(fù)過(guò)程；②術(shù)前接受心理、精神治療1年以上且無(wú)效；③未在婚姻狀態(tài)；④年齡大于20歲，具備完全民事行為能力；⑤無(wú)手術(shù)禁忌證。

顯然，性腺發(fā)育不良的手術(shù)治療與性別重置技術(shù)有著本質(zhì)區(qū)別。性別重置技術(shù)有嚴(yán)格操作規(guī)范、診療指南、適應(yīng)證和禁忌證，而性腺發(fā)育不良的治療比較復(fù)雜，尚無(wú)統(tǒng)一的治療原則，外科手術(shù)治療僅限于外生殖器畸形的矯正和病變性腺的切除，只是治療過(guò)程中一個(gè)環(huán)節(jié)，而非終極治療，如果出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，需要再次進(jìn)行手術(shù)等治療。此外，還包括非手術(shù)治療、心理治療、長(zhǎng)期隨訪等序貫治療手段。

3 建議

3.1 在患兒不能完全、自主性別認(rèn)定能力的情況下暫緩手術(shù)

由于患兒及其父母的理解能力差異造成的隱患無(wú)法完全避免，建議臨床醫(yī)師保持與患兒及其父母的進(jìn)一步溝通和充分的告知，做好對(duì)患兒的隨訪及相關(guān)診療，待患者接受認(rèn)識(shí)自身疾病，具備完全、自主性別認(rèn)定能力之后再考慮相關(guān)手術(shù)。倫理委員會(huì)同時(shí)建議臨床醫(yī)師和父母注重治療及時(shí)性的問(wèn)題，因?yàn)檠诱`治療對(duì)患兒及其家庭可能帶來(lái)不可逆的身心傷害。

3.2 手術(shù)前采用律師見(jiàn)證形式

性腺發(fā)育不良手術(shù)作為臨床特殊病例具有高度未知的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前引入律師見(jiàn)證的方式，遵循自愿、公平、直接、真實(shí)、利益沖突回避原則，見(jiàn)證醫(yī)生對(duì)患兒及家屬的談話，包括交代病情、采取怎樣的手術(shù)方案，以及手術(shù)過(guò)程中可能出現(xiàn)的意外情況，從法律角度對(duì)患兒父母是否具有民事權(quán)利能力和民事行為能力、父母意愿表達(dá)的真實(shí)性、其提供證明文件或資料的合法真實(shí)完整有效性、事件的合法性予以審查明確[2]，然后由院方、患方代表及委托見(jiàn)證律師三方簽訂見(jiàn)證書，明確各方的法律權(quán)利和義務(wù)。術(shù)前律師見(jiàn)證可以做到醫(yī)患雙方對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的合理分擔(dān)，有利于保護(hù)醫(yī)患雙方的合法權(quán)益，減少醫(yī)療知情侵權(quán)損害的發(fā)生，也可以達(dá)到適當(dāng)降低倫理風(fēng)險(xiǎn)的目的。

3.3 遵循知情同意原則，充分履行告知義務(wù)

在性別確定手術(shù)前，醫(yī)務(wù)人員與患兒及其家屬的充分溝通是必要的，手術(shù)者向手術(shù)對(duì)象充分告知手術(shù)目的、風(fēng)險(xiǎn)、后續(xù)治療、注意事項(xiàng)、可能發(fā)生的并發(fā)癥及預(yù)防措施等。這樣患方可以充分了解手術(shù)過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。一旦出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，患兒及家屬可以充分理解。在手術(shù)方案告知方面應(yīng)包括不同手術(shù)方案的告知：若按女性撫養(yǎng)，需要進(jìn)行的相應(yīng)手術(shù)治療；若按男性撫養(yǎng)，需要進(jìn)行的相應(yīng)手術(shù)治療?；純阂部梢赃x擇延遲手術(shù)，直至足以能完全、自主決定的時(shí)候再進(jìn)行手術(shù)。同時(shí)，還要明確告知外科手術(shù)治療過(guò)程中的一個(gè)環(huán)節(jié)只是診治定期門診隨訪和心理支持治療。

4 總結(jié)

本案例中的患兒是一例染色體核型46，XY的17β-羥類固醇脫氫酶缺陷癥3型患者，是本中心接診的較為復(fù)雜的性腺發(fā)育不良患者，其診治難點(diǎn)主要在于患兒的性別選擇。患兒外生殖器外觀偏女性化，出生后按女性撫養(yǎng)至8歲。父母出于社會(huì)壓力及患兒自身傾向，選擇女性性別，要求對(duì)患兒實(shí)施雙側(cè)睪丸切除及陰蒂、陰道成形。醫(yī)院倫理委員會(huì)經(jīng)過(guò)審慎評(píng)估，考慮到患兒及家長(zhǎng)對(duì)疾病尚未達(dá)到充分了解程度，結(jié)合目前國(guó)際主流診療建議，最終作出暫緩手術(shù)、密切隨訪的建議。

在性腺發(fā)育不良患者的治療中，性別的選擇是性腺發(fā)育不良治療的關(guān)鍵，應(yīng)始終把患者的利益放在首位，在充分溝通和考慮患者及其監(jiān)護(hù)人的意愿后盡早作出選擇，應(yīng)綜合考慮患者情況，選擇正確恰當(dāng)?shù)男g(shù)式，術(shù)后采用相應(yīng)的激素治療，并盡可能保留其生殖能力。盡量避免從未成年到成年期診治斷裂和失訪的情況，需要多學(xué)科醫(yī)療專家組成的治療團(tuán)隊(duì)的長(zhǎng)期診治和隨訪，減少手術(shù)干預(yù)帶來(lái)的精神、心理創(chuàng)傷，改善患者的身心健康和融入社會(huì)的能力。這些都是性腺發(fā)育不良患者得以順利糾治的關(guān)鍵，也充分體現(xiàn)了生命倫理中的受益和不傷害原則。