顧秋君，陳志高

(江陰市人民醫(yī)院，江蘇 江陰 214400)

化療誘發(fā)惡心嘔吐(CINV)是腫瘤化療過程中最常見的一項(xiàng)不良反應(yīng)，也是臨床治療過程中面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量(QOL)。CINV可導(dǎo)致患者厭食、營養(yǎng)不良、脫水、代謝失衡等，如果前1周期CINV控制不良，還可導(dǎo)致預(yù)期性CINV，影響患者的治療耐受性或依從性，從而影響患者預(yù)后[1]。臨床上一般將CINV分為急性CINV(化療給藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)的惡心嘔吐)、遲發(fā)性CINV(化療給藥后24 h以后出現(xiàn)的惡心嘔吐，一般不超過120 h)、預(yù)期性CINV(患者在前一次化療過程中經(jīng)歷了難以控制的CINV后，在下一周期化療開始之前即開始的惡心嘔吐，認(rèn)為是一種條件反射)、爆發(fā)性嘔吐(進(jìn)行預(yù)防處理后仍出現(xiàn)的嘔吐，需要進(jìn)行解救治療)等[2]。

目前，乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案最常見的是AC方案(環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類化療藥)和含順鉑類方案，藥物均屬于高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療(HEC)藥，在未給予預(yù)防性止吐治療情況下，其嘔吐風(fēng)險(xiǎn)≥90%。多個(gè)指南推薦使用5-羥色胺3受體拮抗劑(5-HT3 RA)、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(NK-1 RA)聯(lián)合地塞米松三藥聯(lián)合方案預(yù)防接受HEC患者的CINV[3-5]。然而即使應(yīng)用了標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐，特別是遲發(fā)性惡心反應(yīng)。目前，國內(nèi)阿瑞匹坦未納入國家醫(yī)保，三聯(lián)方案增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)原因未能選擇。阿瑞匹坦在很多基層醫(yī)院甚至地市級(jí)醫(yī)院同樣獲取困難，無法保證患者使用。

奧氮平是臨床常見的一種非典型的抗精神病藥物，藥理學(xué)研究表明奧氮平不僅與多巴胺D1、D2和D4受體呈高度親和性，同時(shí)與5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3受體、α1腎上腺素能受體、組胺H1受體和毒蕈堿受體亞型也高度親和[6]。而神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和五羥色胺在CINV中扮演重要角色，這為奧氮平用于CINV的治療提供了理論依據(jù)。多個(gè)研究顯示，奧氮平聯(lián)合其他常規(guī)止吐藥物在預(yù)防CINV方面具有較好的有效性和安全性，包括急性、遲發(fā)性、難治性CINV和爆發(fā)性嘔吐等[7]?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，自2014年起，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南開始推薦奧氮平聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松作為HEC或中度致吐性化療(MEC)止吐治療的選項(xiàng)之一[8]。本研究通過回顧性分析接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物治療的乳腺癌術(shù)后患者115例，分別評(píng)估了APD方案[阿瑞匹坦(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：V2907)+帕洛諾司瓊+地塞米松]和OPD方案[奧氮平(生產(chǎn)企業(yè)：Lilly del Caribe Inc，批號(hào)：C244758)+帕洛諾司瓊+地塞米松]對(duì)預(yù)防CINV的安全性和有效性，同時(shí)初步分析了二者的用藥經(jīng)濟(jì)性和可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年3月至2017年1月本院腫瘤科病房收治的乳腺癌術(shù)后女性患者115例，年齡28～65歲，平均(52.4±7.3)歲，術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌(包括乳癌、浸潤性導(dǎo)管癌、腺泡細(xì)胞癌等)，均接受順鉑或環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類藥物的HEC方案。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展研究，入組患者表示同意參加研究，愿意并能遵守試驗(yàn)方案，簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者年齡大于或等于18周歲且小于或等于65周歲；無其他惡性腫瘤疾病史或者放化療史患者；均接受HEC方案患者；患者血清肌酐水平低于醫(yī)院參考值正常上限(135 μmol/L)；患者肝功能：轉(zhuǎn)氨酶(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)水平低于正常參考值上限3倍水平，膽紅素、膽汁酸水平均在正常上限范圍以內(nèi)；患者外周血常規(guī)檢測(cè)提示中性粒細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值不低于1 500/mm3；入組前24 h內(nèi)無惡心嘔吐相關(guān)臨床表現(xiàn)患者；既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(主要指癲癇病史、腦腫瘤手術(shù)史、腦部放療史)患者；最近1個(gè)月未使用其他種類的抗精神疾病類藥物患者，如利培酮、氯氮平、吩噻嗪類、丁酰苯類藥物；無慢性酒精中毒患者；無嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭，6個(gè)月之內(nèi)無急性心肌梗死患者；無糖尿病血糖控制不佳病史患者；未同時(shí)使用喹諾酮類抗菌藥物治療患者；無胃腸道梗阻臨床表現(xiàn)患者；化療前血清電解質(zhì)水平正?；颊?。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于或等于18周歲或≥65周歲的患者；非HEC方案引起的并發(fā)癥患者；卡氏(KPS)評(píng)分水平60分；對(duì)奧氮平可能存在過敏的患者；不良反應(yīng)無法耐受者，或精神異常、情緒失控、依從性差，中途退出試驗(yàn)者。

1.2方法

1.2.1化療方案 115例患者均采用HEC方案，主要包括含順鉑類化療方案和AC化療方案。順鉑類化療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱[第1天(d1)、第8天(d8)]、長春瑞濱(d1、d8)或紫杉醇其中一種，順鉑劑量為800 mg/m2，分3 d靜脈給藥，吉西他濱、長春瑞濱僅觀察第1天給藥后的緩解情況，第8天按正常化療，CINV已在120 h時(shí)間窗以外，不歸入統(tǒng)計(jì)分析；AC化療方案為環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)+表柔比星(90 mg/m2)，均為1 d內(nèi)靜脈給藥。

1.2.2止吐方案 115例患者隨機(jī)分為2組：APD組(n=62)，即阿瑞匹坦(aprepitant)+帕洛諾司瓊(palonosetron)+地塞米松(dexamethasone)；OPD組(n=53)，即奧氮平(olanzapine)+帕洛諾司瓊(palonosetron)+地塞米松(dexamethasone)。給藥方法：APD組，阿瑞匹坦125 mg口服(d1)，80 mg(d2，d3)，帕洛諾司瓊0.25 mg于化療前60 min靜脈給藥(d1)；OPD組，奧氮平5 mg每天口服2次(d1～d3)，帕洛諾司瓊0.25 mg于化療前60 min靜脈給藥(d1)。其中采用順鉑方案化療時(shí)，地塞米松5 mg靜脈給藥(d1～d3)；AC方案化療時(shí)，地塞米松5 mg化療前60 min靜脈給藥(d1)。當(dāng)患者出現(xiàn)嘔吐，明顯惡心及干嘔時(shí)，根據(jù)臨床情況給予藥物解救治療。

1.2.3研究方法 自化療當(dāng)天開始，每天向入組患者發(fā)送紙質(zhì)問卷1次，并記錄惡心、嘔吐發(fā)生的頻率及食欲減退嚴(yán)重程度,對(duì)惡心程度的評(píng)價(jià)參考按照《美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(CTCAE)4.0標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)電子醫(yī)囑記錄藥物解救情況。記錄并分析急性期(化療后24 h內(nèi))、延遲期(化療后大于24～120 h)及全程(化療后0～120 h)完全緩解(CR)率，包括無嘔吐，無藥物性解救措施。同時(shí)詢問并記錄相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括嗜睡、食欲增加、血糖升高、口干、乏力、便秘等。本研究以惡心緩解率為首要研究終點(diǎn)，完全緩解為次要研究終點(diǎn)。本研究同時(shí)對(duì)每個(gè)化療周期的藥品費(fèi)用進(jìn)行比較分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差采用Microsoft Excel2016軟件計(jì)算，采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)OPD、APD組不同因素間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)(Fisher確切概率)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 2組患者年齡及分布，吸煙、喝酒、暈動(dòng)病比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者組間化療方案權(quán)重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.915)，見表1。

表1 2組一般資料比較

2.22組患者化療后不同時(shí)期CINV發(fā)生情況及CR率比較 OPD組不同時(shí)期無明顯CINV比例：急性期83.0%，延遲期66.0%，全程58.5%，APD組分別為82.3%、61.3%、53.2%，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。OPD組，CR率急性期為84.9%，延遲期為71.7%，全程為64.2%，APD組，急性期，延遲期及CR率分別為85.5%、69.4%、62.9%，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者化療后不同時(shí)期CINV發(fā)生情況比較[n(%)]

表3 2組患者不同時(shí)期CR率比較[n(%)]

2.32組患者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 OPD組奧氮平最為常見的不良反應(yīng)為睡眠增加甚至嗜睡，或者表現(xiàn)為白晝睡眠時(shí)間增加。本研究方案中APD組無明顯嗜睡病例，OPD組有4例患者出現(xiàn)白晝睡眠時(shí)間增多，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。但臨床無一例患者因此而中斷研究，也未進(jìn)行額外干預(yù)，服藥超過24 h后嗜睡癥狀明顯減輕。其余不良反應(yīng)如口干、乏力、血糖升高(需臨床干預(yù))、食欲增加等均不明顯，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組均無3、4級(jí)藥物毒性反應(yīng)。

2.42組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果比較 APD組：每一化療周期阿瑞匹坦使用劑量為125、80、80 mg，約為650元人民幣；OPD方案組：奧氮平(再普樂)約為136元，奧氮平(豪森制藥)約為53元，帕洛諾司瓊約為387元，每周期APD組總費(fèi)用約為1 040元，OPD組為526元，本研究方案奧氮平均為進(jìn)口再普樂，每周期節(jié)約費(fèi)用約514元人民幣。

3 討 論

目前，NK-1受體拮抗劑(NK-1 RA)、5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥已成為臨床接受HEC或MEC患者預(yù)防CINV的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案[9]。癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)(MASCC)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)、NCCN美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)等多條指南均推薦NK-1 RA+5-HT3受體拮抗劑(5-HT3 RA)+皮質(zhì)類固醇的三聯(lián)方案用于HEC[3-5]。另有研究認(rèn)為，CINV在第1個(gè)化療周期的控制很重要，因?yàn)楹罄m(xù)化療周期出現(xiàn)的CINV與第1周期的惡心嘔吐程度有很密切的關(guān)系[10]。

國外一項(xiàng)阿瑞匹坦Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[11]，以高劑量順鉑為基礎(chǔ)治療的患者，隨機(jī)分為阿瑞匹坦組(阿瑞匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松d1，阿瑞匹坦和地塞米松d2～d3，地塞米松d4)和標(biāo)準(zhǔn)止吐方案組(昂丹司瓊和地塞米松d1，地塞米松d2～d4)，對(duì)急性嘔吐的CR率分別為89.2%、78.1%(P<0.001)，對(duì)延遲性嘔吐的CR率分別為75.4%、55.8%(P<0.001)。加用阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案對(duì)急性和延遲性嘔吐的療效優(yōu)于兩聯(lián)方案。

國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組Ⅲ期臨床研究表明[12]，接受包括順鉑大于或等于70 mg/m2化療方案的第1個(gè)周期所有患者，隨機(jī)分為阿瑞匹坦組(125 m，口服d1；80 mg d2～d3)209例和標(biāo)準(zhǔn)方案組212例，后者給予安慰劑口服。2組均接受靜脈注射格拉司瓊和口服地塞米松。阿瑞匹坦組預(yù)防CINV的總體療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案組(CR率分別為69.6%、57.0%，P=0.007)，對(duì)于緩解急性期(d1)惡心嘔吐，阿瑞匹坦方案與標(biāo)準(zhǔn)方案無顯著性差異(CR率分別為79.4%、79.3%，P>0.05)，而對(duì)于延遲性(d2～d5)惡心嘔吐，阿瑞匹坦組顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案組(CR率分別為74.0%、59.4%，P=0.001)。

一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，阿瑞匹坦的標(biāo)準(zhǔn)3日療法，患者耐受性好，其劑量不需要根據(jù)不同性別、年齡、種族或體重指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，但是需要注意的是其在兒科中使用的劑量和療效研究，目前這方面的報(bào)道數(shù)據(jù)有限[13]。有研究報(bào)道，對(duì)41例接受AC方案的患者予以單日給藥方式，即阿瑞匹坦頓服(285 mg，d1)+帕洛諾司瓊靜脈注射(0.25 mg，d1)+地塞米松(20 mg，d1)三聯(lián)方案，觀察120 h以上，95%的患者未發(fā)生嘔吐，如此大劑量阿瑞匹坦給藥，也無明顯的安全性問題[14]。一項(xiàng)對(duì)阿瑞匹坦在健康人群和腎功能受損患者的藥代動(dòng)力學(xué)的比較發(fā)現(xiàn)，腎功能不全、腎衰竭或血透患者，不影響阿瑞匹坦單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)輕、中度肝功能損傷或腎功能損傷的患者阿瑞匹坦不需要調(diào)整劑量[15]。

隨著止吐藥物的更新?lián)Q代，目前對(duì)于緩解化療誘發(fā)的嘔吐效果滿意，特別是NK-1受體拮抗劑(包括阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦和羅拉匹坦)的出現(xiàn)，對(duì)接受HEC和MEC化療方案的患者，對(duì)緩解急性和延遲期嘔吐反應(yīng)都取得顯著效果，但對(duì)于惡心的控制，尤其是遲發(fā)性惡心的CR率還相對(duì)較低[16]。奧氮平作為一種非典型的苯二氮卓類抗精神病藥，1996年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，最早用于治療精神疾病和躁狂，目前奧氮平已用于臨床止吐治療并取得了較為滿意的結(jié)果[17]。2000年，有研究首次對(duì)奧氮平治療化療相關(guān)性嘔吐進(jìn)行了個(gè)案報(bào)道，對(duì)1例白血病患者口服奧氮平后其惡心癥狀得到有效緩解[18]。后來有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)晚期癌痛患者阿片類止痛藥導(dǎo)致的慢性嘔吐服用奧氮平后同樣有效，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[19]。隨之，研究者們對(duì)聯(lián)合奧氮平治療CINV方案展開了一系列的臨床研究。

奧氮平的使用劑量包括每天分次用量、使用療程目前尚無明確的指南推薦。早在2004年就有研究開展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在研究奧氮平對(duì)控制CINV的具體耐受劑量[20]。對(duì)接受HEC、MEC方案的所有患者分為4組，所有患者在化療前均接受基礎(chǔ)止吐方案，包括地塞米松20 mg(口服/靜滴)+格拉斯司瓊靜脈滴注(10 μg/kg或1～2 mg)。第1組患者口服奧氮平5 mg/d(d2～d8)，即化療前2 d開始至化療第8天結(jié)束；第2組患者奧氮平口服5 mg，隨后10 mg(d1～d8)；第3組患者奧氮平口服5 mg，隨后15 mg(d1～d8)；第4組患者奧氮平口服10 mg，隨后15 mg(d1～d8)，監(jiān)測(cè)患者的惡心嘔吐及相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果顯示15例完成研究的患者中，接受HEC方案(順鉑)的6例患者有4例未出現(xiàn)延遲性嘔吐，接受MEC方案(多柔比星)的9例患者均獲得CR。15例患者無一例出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)，其中第3、4組中有3例患者出現(xiàn)情緒低落、疲勞等相關(guān)不良反應(yīng)，由此得出，奧氮平5 mg、10 mg(d1～d8)是安全、有效的，值得推薦。在此基礎(chǔ)之上，研究組隨之進(jìn)行了2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)奧氮平預(yù)防CINV的療效和安全性。入組的30例患者中，10例為HEC方案(順鉑)，20例為MEC方案(多柔比星)，奧氮平療程較前有縮短，止吐方案為：口服奧氮平5 mg、10 mg(d1～d4)；格拉斯瓊10 mg/kg靜脈給藥；地塞米松20 mg靜脈給藥，地塞米松口服8 mg每天2次，4 mg 每天2次(d5)，結(jié)果顯示HEC方案組急性期、延遲期、全程CR率分別為100%、80%、80%，MEC方案組分別為100%、85%、85%。另一組患者予以奧氮平(10 mg)聯(lián)合帕洛諾司瓊(0.25 mg d1)，地塞米松相對(duì)減量(HEC方案 20 mg d1，MEC方案 8 mg d1)，HEC組患者急性期、延遲期、全程CR率分別為100%、75%、75%；3個(gè)時(shí)期惡心控制率分別為100%、50%、50%，本研究結(jié)果與之相當(dāng)。所有受試者均未出現(xiàn)3、4級(jí)毒性反應(yīng)，無明顯疲勞、嗜睡、口干、情緒改變或靜坐不能等不良反應(yīng)，多周期化療后奧氮平在緩解CINV方面同樣有效甚至效果更佳，由此證實(shí)奧氮平對(duì)于中、高度止吐化療方案CINV的控制是安全、有效的[20-21]。

有研究通過一項(xiàng)對(duì)接受初次化療的乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，方案包括順鉑(≥70 mg/m2)或者環(huán)磷酰胺(≥500 mg/m2)+多柔比星(≥50 mg/m2)，比較奧氮平和阿瑞匹坦分別聯(lián)合帕洛諾司瓊+地塞米松的止吐效果，結(jié)果顯示奧氮平組(10 mg/d，d1～d4)急性期嘔吐CR率為97%，延遲期嘔吐CR率為77%，全程CR率為77%；阿瑞匹坦組急性期嘔吐CR率為87%，延遲期嘔吐CR率為73%，全程CR率73%，2組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于急性期惡心，2組CR率分別為87%、87%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；延遲期惡心CR率分別為69%、38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。此項(xiàng)研究表明，奧氮平組在CR方面同阿瑞匹坦組相當(dāng)，在緩解遲發(fā)性惡心方面更具優(yōu)勢(shì)[22]。

經(jīng)典三聯(lián)止吐方案(NK-1RA+5-HT3 RA +皮質(zhì)類固醇)盡管已經(jīng)得到了臨床的高度認(rèn)可，但仍有一部分患者效果欠佳，特別是遲發(fā)性惡心反應(yīng)。同時(shí)，基于大劑量奧氮平可能導(dǎo)致潛在的不良反應(yīng)，主要是嗜睡、食欲增加等，有研究者開始考慮更低的口服給藥劑量。有研究將先前接受HEC化療采用三聯(lián)止吐方案效果不佳(惡心反應(yīng)2～3級(jí)，符合CTCAE 4.0)的患者(50例)納入研究，在原三聯(lián)止吐方案基礎(chǔ)上加用奧氮平，化療開始前口服，5 mg/d，連續(xù)7 d，主要研究終點(diǎn)為惡心控制率，結(jié)果顯示急性期惡心控制率由58%提升至98%，延遲期由2%提升至94%，總的惡心控制率由0提升至92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，研究表明對(duì)于接受HEC化療后惡心控制不佳的患者，額外加用較小劑量(5 mg)的奧氮平是可行的，效果令人鼓舞[9]。在此基礎(chǔ)上，有研究做了進(jìn)一步的嘗試，同樣對(duì)第1周期接受HEC化療采用三聯(lián)止吐方案效果不佳(惡心反應(yīng)大于1級(jí)，符合CTCAE 4.0)的患者睡前加用更小劑量的奧氮平(睡前2.5 mg，d1～d4)，效果依然滿意，化療后患者的惡心分級(jí)得以顯著改善(P<0.05)，次要研究終點(diǎn)平均惡心評(píng)分、平均進(jìn)食量均持續(xù)改善，并指出在經(jīng)典三聯(lián)止吐方案基礎(chǔ)上每天加用2.5～5 mg的奧氮平最為合適。

地塞米松經(jīng)過CYP3A4酶代謝，藥代動(dòng)力學(xué)表明和阿瑞匹坦同時(shí)服用時(shí)，地塞米松的曲線下面積(AUC)增高2.2倍，或許可以嘗試更低劑量的地塞米松，有專家建議與NK-1RA聯(lián)用時(shí)這些糖皮質(zhì)激素需減量50%[8]，同時(shí)激素相關(guān)并發(fā)癥得以減少。近年來有多個(gè)研究表明，地塞米松化療前單日給藥，在總的預(yù)防CINV療效方面并無明顯劣勢(shì)[11-13]。鑒于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致血糖升高、感染、睡眠障礙、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、代謝異常、痤瘡等諸多不良反應(yīng)，本研究對(duì)常規(guī)采用小劑量地塞米松進(jìn)行了嘗試，AC化療方案時(shí)靜脈用藥地塞米松5 mg，順鉑化療方案時(shí)靜脈注射地塞米松5 mg，均低于上述研究方案。同時(shí)，有研究表明奧氮平最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲增加等，部分患者在口服奧氮平(10 mg，每天1次)第2天可出現(xiàn)一定的嗜睡癥狀，但在隨后的幾天多數(shù)患者嗜睡癥狀很快自行緩解，耐受性良好，一般無需中途暫停給藥[16]。本研究OPD組5 mg每天2次給藥，與阿瑞匹坦相比對(duì)預(yù)防CINV效果相當(dāng)甚至更優(yōu)(表2、3)，可能短療程限制了奧氮平的療效顯著性。因?yàn)椴糠只颊呓邮芑? d甚至1周后仍有惡心嘔吐發(fā)生，因此，低劑量(5 mg，每天1次)長療程的方案需要進(jìn)一步對(duì)比考證。

CINV是目前腫瘤臨床治療過程中最常見的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，研究表明CINV可嚴(yán)重影響患者的QOL，可能導(dǎo)致治療方案的中斷或變更，以及額外增加醫(yī)療救護(hù)資源的使用。抗癌治療的經(jīng)濟(jì)可行性一直是值得探討或者具有爭(zhēng)議的話題，高昂的癌癥患者支持治療費(fèi)用往往被忽視。當(dāng)化療后惡心評(píng)分2～3級(jí)時(shí)，臨床治療時(shí)需給予部分或全腸外營養(yǎng)支持，此外，因營養(yǎng)障礙而導(dǎo)致患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，將進(jìn)一步增加相關(guān)治療費(fèi)用，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前臨床用于預(yù)防或治療CINV的止吐藥相對(duì)昂貴，癌癥患者又大多經(jīng)歷多周期化療，由此顯著增加了癌癥治療的總費(fèi)用(表4、5)。由此，對(duì)于經(jīng)濟(jì)承受能力有限、需多周期化療的患者，選擇奧氮平作為替代藥物完全可行，對(duì)于阿瑞匹坦無法獲取的基層醫(yī)院，奧氮平更是不二之選。為進(jìn)一步降低止吐方案的成本，有效緩解腫瘤化療患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，國產(chǎn)奧氮平能否取得相似療效也有待下一步論證。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在資源有限的環(huán)境中對(duì)優(yōu)化醫(yī)療資源配置極有幫助。阿瑞匹坦作為美國FDA最早批準(zhǔn)使用的NK-1受體拮抗劑，在許多發(fā)展中國家或不發(fā)達(dá)國家獲取困難，選用能有效預(yù)防CINV的替代藥物已有證據(jù)可循。目前在國內(nèi)，阿瑞匹坦在很多基層醫(yī)院甚至地市級(jí)醫(yī)院同樣獲取困難，且價(jià)格昂貴(每3片組合國內(nèi)售價(jià)約為650元人民幣)，奧氮平臨床使用廣泛，價(jià)格相對(duì)便宜，基層醫(yī)院亦獲取方便?；诎┌Y治療的經(jīng)濟(jì)可行性，NCCN最近宣布的新的癌癥治療指南指出，為迎合資源受限國家的需要，有關(guān)宮頸癌的指導(dǎo)方針目前已經(jīng)到位。在發(fā)展中國家印度，也在制定新的治療策略，使大量患者能夠以可承受的費(fèi)用獲得治療，并獲得實(shí)質(zhì)性利益。從發(fā)展中國家的角度，在成本效益方面奧氮平比阿瑞匹坦評(píng)分更高，且CR率相當(dāng)，也無更多不良反應(yīng)。本研究還存有諸多不足之處：(1)本研究并非隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，樣本數(shù)量還不夠大。(2)研究方案實(shí)施過程中，主要由醫(yī)生、護(hù)士和臨床藥師以客觀指標(biāo)為依據(jù)進(jìn)行化療后不良反應(yīng)評(píng)估，要進(jìn)一步評(píng)價(jià)真實(shí)的、確切的治療效果，諸如化療后惡心程度、食欲改變等，需要以患者日記等評(píng)價(jià)工具進(jìn)行主觀的自我評(píng)價(jià)，并進(jìn)一步量化分析。(3)對(duì)癌癥患者CINV相關(guān)性支持治療費(fèi)用尚缺乏量化分析；奧氮平最合適的劑量療程仍未明確，小劑量、長療程抑或大劑量、短療程有待下一步的臨床研究考證。(4)對(duì)于CINV療效欠佳的患者，奧氮平替代阿瑞匹坦，或者APD方案疊加低成本的奧氮平尚缺乏數(shù)據(jù)支持和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論證。(5)本樣本均為接受HEC方案(包括順鉑方案、AC方案)的乳腺癌術(shù)后患者，奧氮平、阿瑞匹坦用于其他接受HEC或MEC化療的惡性腫瘤患者的有效性和安全性值得進(jìn)一步論證。

綜上所述，本研究首次證實(shí)了對(duì)接受HEC方案的乳腺癌患者使用奧氮平防治CINV療效與阿瑞匹坦相當(dāng)?？诜W氮平耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為睡眠增加或嗜睡，無需暫停給藥。奧氮平較阿瑞匹坦成本效益優(yōu)勢(shì)明顯，在發(fā)展中國家或者資源有限的單位，奧氮平作為預(yù)防CINV較為便宜的替代藥物值得推薦。