蔣一逍，李力，劉宿，古星，朱大偉，黃暢曉，鄒燕珂

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院/陸軍特色醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)科，400010 重慶

產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)是一種常見的分娩并發(fā)癥，通常指胎兒經(jīng)陰道娩出后24 h內(nèi)出血>500 ml或剖宮產(chǎn)后出血>1000 ml[1-3]。根據(jù)BJOG指南(2017)，產(chǎn)后出血可分為少量產(chǎn)后出血(500～1000 ml)與大量產(chǎn)后出血(>1000 ml)，大量產(chǎn)后出血又可被細分為中等產(chǎn)后出血(1001～2000 ml)與嚴(yán)重產(chǎn)后出血(>2000 ml)[4]。嚴(yán)重產(chǎn)后出血易導(dǎo)致失血性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及產(chǎn)婦生命。近年來，產(chǎn)后出血發(fā)生率在世界各地均有上升趨勢。流行病學(xué)調(diào)查顯示，進入21世紀(jì)以來，產(chǎn)后出血的發(fā)生率從1.9‰升高至4.2‰，是目前全世界產(chǎn)婦死亡的主要原因[5-7]。產(chǎn)后出血的原因較多，包括子宮收縮乏力、軟產(chǎn)道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙等，這些因素可合并存在，也可互為因果，發(fā)生機制也不相同。早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防產(chǎn)后出血是產(chǎn)科臨床工作的重點。因此，在各級醫(yī)院如何及時采取簡單有效的方法預(yù)測產(chǎn)后出血的發(fā)生，采用何種實驗室檢查來指導(dǎo)產(chǎn)后出血的治療十分重要[8-10]。

現(xiàn)階段認(rèn)為，凝血功能紊亂是導(dǎo)致產(chǎn)后出血的重要原因之一。妊娠時期母體凝血功能發(fā)生了顯著的變化，在促凝物質(zhì)濃度升高的同時還存在抗凝物質(zhì)的減少，從而使孕婦處于高凝狀態(tài)[11]。然而，部分患者由于血液稀釋、凝血功能紊亂等原因?qū)е碌漠a(chǎn)前凝血功能下降及產(chǎn)后失血導(dǎo)致的凝血因子流失，增加了發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血甚至產(chǎn)后彌漫性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，有產(chǎn)后出血與無產(chǎn)后出血的患者血漿部分凝血物質(zhì)含量存在差異[13-14]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血的患者血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平低于正常及無嚴(yán)重產(chǎn)后出血的患者，且血漿纖維蛋白原水平與出血量相關(guān)[15-16]。因此，測定血漿FIB水平有助于預(yù)判嚴(yán)重產(chǎn)后出血的發(fā)生，且對預(yù)估產(chǎn)后出血量有一定價值。

1 妊娠期血液及凝血功能的改變

為了適應(yīng)妊娠及分娩，妊娠期女性體內(nèi)各系統(tǒng)的精細調(diào)控發(fā)生了改變。其中，血液系統(tǒng)的變化較為明顯，妊娠早期血容量即開始增加，從而出現(xiàn)稀釋性貧血，晚期時則因各種凝血因子濃度的改變而處于高凝狀態(tài)[17-18]。孕婦的生理變化是妊娠及分娩所必需的，但此變化也更容易使孕婦罹患子癇前期、特發(fā)性血小板減少性紫癜、產(chǎn)后出血等妊娠及分娩并發(fā)癥[18-19]。

1.1 血容量增加與稀釋性貧血 由于胎兒生長以及子宮和乳腺增生的需要，妊娠早期血容量即上升，且血漿增多的比例高于血紅蛋白，因此，妊娠期女性易出現(xiàn)稀釋性貧血，但其發(fā)生時間及嚴(yán)重程度在不同種族人群中略有不同。一項針對中國女性妊娠期生化及血液參數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，與成年未孕女性(110～160 g/L)比較，孕婦在妊娠前3個月的血紅蛋白(100～143 g/L，平均值128 g/L)明顯下降，在妊娠最后3個月進一步下降(83～136 g/L，平均值112 g/L)，且有32.4%的孕婦血紅蛋白低于正常值下限[20]。與歐洲國家的同類研究比較，中國女性在妊娠期的血紅蛋白水平下降更明顯，更容易發(fā)生稀釋性貧血[20-22]。

妊娠期稀釋性貧血可增加產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險，尤其是胎兒娩出后短時間內(nèi)的迅速出血。有研究發(fā)現(xiàn)，分娩前血紅蛋白<90 g/L的孕婦在分娩期的出血量明顯高于無貧血的孕婦，并指出這可能與貧血導(dǎo)致子宮平滑肌收縮功能下降進而引起子宮收縮乏力有關(guān)[21]?？梢?，妊娠期稀釋性貧血是產(chǎn)后出血的危險因素之一。

1.2 妊娠期凝血功能的生理變化 女性在妊娠期各項凝血參數(shù)均發(fā)生了明顯變化。血漿內(nèi)FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅫ等促凝物質(zhì)及FIB升高，同時抗凝物質(zhì)FⅪ、FⅩⅢ、肝素、活性蛋白C減少，從而導(dǎo)致孕晚期及分娩期血液處于高凝狀態(tài)，有助于降低分娩期間發(fā)生大出血的風(fēng)險[17-20]。妊娠期的凝血功能變化非常復(fù)雜，且個體間的差異較大，目前不同孕周各項凝血指標(biāo)的正常值范圍尚未形成共識。綜合不同國家的研究結(jié)果，活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶原時間(PT)在妊娠早期與晚期無明顯改變，凝血酶時間(TT)在妊娠早期及晚期出現(xiàn)輕度下降，而FIB及D-二聚體在妊娠期呈進行性升高[21-23]。

1.3 凝血功能紊亂與產(chǎn)后出血 妊娠期凝血功能出現(xiàn)輕微紊亂即可導(dǎo)致諸多孕期并發(fā)癥，產(chǎn)后出血是較常見的一種分娩并發(fā)癥。多項研究結(jié)果顯示，在產(chǎn)后出血患者中，存在凝血功能障礙者占25%～60%[12,14]。分娩時即存在的凝血功能紊亂以及大出血導(dǎo)致的凝血功能失調(diào)均可能增加嚴(yán)重產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險?？赡軐?dǎo)致凝血功能紊亂的基礎(chǔ)疾病包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、子癇前期、高脂血癥、肝炎、肝硬化等。相比之下，出血導(dǎo)致的凝血物質(zhì)消耗所引起的繼發(fā)性凝血功能紊亂是加重產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度及引起嚴(yán)重并發(fā)癥更重要的因素。發(fā)生產(chǎn)后出血時，血液流失伴隨著血小板、FIB等促凝物質(zhì)大量消耗，導(dǎo)致凝血功能低下而進一步加重產(chǎn)后出血，嚴(yán)重時可導(dǎo)致失血性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及產(chǎn)婦生命[24]。

傳統(tǒng)的凝血功能檢查包括APTT、PT、TT、血漿D-二聚體測定及FIB定量等，但這些常規(guī)檢查的特異性不強，假陽性率、假陰性率高，靈敏度也較低[25]。因此，部分凝血功能檢查正常的孕婦仍然在分娩時發(fā)生了伴隨凝血功能紊亂的產(chǎn)后出血，且許多常規(guī)檢查結(jié)果等待時間較長，從而限制了其在嚴(yán)重產(chǎn)后出血評估中的應(yīng)用。

2 FIB與產(chǎn)后出血的關(guān)系

FIB是參與生理性血液凝固的重要組成部分，其血漿水平過高或過低均會導(dǎo)致凝血功能紊亂。未孕狀態(tài)下，血漿FIB正常水平為3～4 g/L，而妊娠時血漿FIB水平可提升至4～6 g/L[26]。FIB是參與血液凝固最終階段最重要的凝血物質(zhì)之一，其水平低下可能導(dǎo)致或加重各種出血性疾病，包括產(chǎn)后出血。產(chǎn)婦在孕期的血液稀釋、產(chǎn)后出血引起的凝血因子稀釋及大量消耗是導(dǎo)致低FIB血癥的主要原因。已有多項研究證實，嚴(yán)重產(chǎn)后出血的產(chǎn)婦在妊娠期間血漿FIB水平明顯低于正常水平，且血漿FIB水平與產(chǎn)后出血的失血量及發(fā)展進程密切相關(guān)[27-28]。隨著實驗室和臨床研究的進一步深入，以及各種快速準(zhǔn)確的血漿FIB檢測方法的臨床應(yīng)用，血漿FIB被認(rèn)為是一個可用于臨床預(yù)判嚴(yán)重產(chǎn)后出血并有效評估其嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)[29]。

2.1 FIB對嚴(yán)重產(chǎn)后出血的預(yù)判價值 針對產(chǎn)后出血孕婦凝血功能的研究測定了各項凝血指標(biāo)，并分析了這些凝血指標(biāo)在產(chǎn)后出血進展中的變化情況。其中，英國一項針對18 501名產(chǎn)婦的研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白在發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血時平均下降了35 g/L，但血紅蛋白下降的數(shù)值與失血量并無明顯關(guān)系，推測這與產(chǎn)婦血液濃縮、大量輸血輸液等多項因素有關(guān)[21]。此外，該研究中的PT及APTT中位值在大部分發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血的產(chǎn)婦中仍處于正常范圍，雖然在失血量>1500 ml時有所升高(PT升高比例為12.5%，APTT為22.0%)，但其升高幅度與失血量及是否需要輸注紅細胞治療幾乎不相關(guān)。然而，在發(fā)生需要輸注紅細胞的嚴(yán)重產(chǎn)后出血時產(chǎn)婦的血漿FIB平均值僅為3.3 g/L，明顯低于健康產(chǎn)婦的4.1 g/L，同時其下降程度隨失血量的增加而增多；但部分患者在失血量較少(<1000 ml)時也會出現(xiàn)FIB水平的明顯變化[21,25]。當(dāng)需輸注>4 U的紅細胞時血漿FIB將下降至2.2 g/L。另一方面，當(dāng)發(fā)現(xiàn)PT、APTT等指標(biāo)出現(xiàn)異常時，產(chǎn)后出血往往已經(jīng)進入較為嚴(yán)重的階段，此時相當(dāng)一部分產(chǎn)婦已經(jīng)接受了輸血治療或有創(chuàng)治療[30]。由此可見，血紅蛋白、PT、APTT等指標(biāo)對評估產(chǎn)后出血量的價值有限，而FIB的動態(tài)變化是反映凝血功能較為敏感的指標(biāo)。

2.2 FIB對產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度的評估作用 產(chǎn)后出血與嚴(yán)重產(chǎn)后出血被認(rèn)為是同一種疾病的不同階段，嚴(yán)重產(chǎn)后出血發(fā)病原因更為復(fù)雜，檢查及治療更加困難[4-5]。許多研究證實，產(chǎn)后血漿FIB水平下降可增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險，并推薦在疑似患者或產(chǎn)后出血早期測定血漿FIB水平并動態(tài)觀察其變化趨勢以預(yù)防嚴(yán)重產(chǎn)后出血。Collis等[31]在研究有無嚴(yán)重產(chǎn)后出血患者凝血物質(zhì)水平的差異時發(fā)現(xiàn)，在FIB、血小板數(shù)量、FⅡ、FⅤ、D-二聚體、蛋白C抗原等多種反映凝血功能的指標(biāo)中，無嚴(yán)重產(chǎn)后出血組的血漿FIB水平基本保持穩(wěn)定，但嚴(yán)重產(chǎn)后出血組血漿FIB最初4 h即開始持續(xù)下降，是唯一隨著失血量的增加而明顯下降且不受其他因素影響的指標(biāo)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在診斷產(chǎn)后出血的首次檢測中，嚴(yán)重產(chǎn)后出血產(chǎn)婦的血漿FIB水平已下降至3.3 g/L；當(dāng)血漿FIB>3.0 g/L時，發(fā)生>2500 ml失血的概率極低；當(dāng)FIB水平在2.0～2.9 g/L時，失血>2500 ml的可能性較大；而當(dāng)FIB<2.0 g/L時，進展為嚴(yán)重產(chǎn)后出血的陽性預(yù)測值高達100%[21]。一項納入738例產(chǎn)后出血患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血(指存在以下情況中的任意一種：血紅蛋白下降>40.0 g/L；輸注濃縮紅細胞；緊急外科手術(shù)；獲得加強監(jiān)護；死亡)時FIB平均值為3.4 g/L，而無嚴(yán)重產(chǎn)后出血時則為4.2 g/L。同時，與FIB>3.0 g/L比較，F(xiàn)IB水平在2.0～2.9 g/L與<2.0 g/L者發(fā)生嚴(yán)重產(chǎn)后出血的校正OR值分別為1.90及11.99[32]。目前，采用凝血酶比濁法(Clauss法)測定FIB可在10～20 min內(nèi)獲得結(jié)果，在所有凝血功能檢測中最為快速。更重要的是，F(xiàn)IB作為產(chǎn)后出血的獨立預(yù)測因子，在發(fā)生產(chǎn)后出血時不受血紅蛋白含量、凝血因子及分娩方式等其他因素的影響[21,32]。因此，測定血漿FIB水平是一種快速、精確評估產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度的方法，可為救治產(chǎn)后出血提供參考。

失血量是評估產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度以及決定其治療方案的重要指標(biāo)。目前，“目測法”是各級醫(yī)療機構(gòu)判斷產(chǎn)后出血量的主要方法之一，但準(zhǔn)確率不高且十分依賴產(chǎn)科醫(yī)師的個人經(jīng)驗。國外既往研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的出血量所測得的FIB水平不同，當(dāng)失血量<2000 ml時，F(xiàn)IB水平為4 g/L；失血量為2500 ml時，F(xiàn)IB水平為3 g/L；當(dāng)失血量>4000 ml時，F(xiàn)IB水平則<2 g/L[21]。但是，目前國內(nèi)外對產(chǎn)后出血失血量與FIB水平的關(guān)系并未達成共識，可能是由于不同研究中患者種族、檢測手段及時間不一致等原因所致。

目前，對產(chǎn)前FIB水平預(yù)測產(chǎn)后出血價值的認(rèn)識仍有待提高。近期研究顯示，在合并HELLP綜合征(溶血、肝功能損傷、血小板低下)的產(chǎn)婦中，發(fā)生產(chǎn)后出血者的產(chǎn)前FIB水平明顯低于未發(fā)生產(chǎn)后出血者，提示產(chǎn)前FIB是預(yù)測HELLP綜合征患者發(fā)生產(chǎn)后出血的獨立危險因素[33]。因此，產(chǎn)前及產(chǎn)后密切監(jiān)測FIB水平對于預(yù)判產(chǎn)后出血以及早期階段產(chǎn)后出血量的精確評估均有一定價值。

3 FIB在產(chǎn)后出血中的臨床應(yīng)用

現(xiàn)階段尚缺乏產(chǎn)后出血凝血功能紊亂檢測及干預(yù)的完善指南，產(chǎn)后出血的治療主要依賴產(chǎn)科醫(yī)師對出血量的主觀判斷。隨著FIB對產(chǎn)后出血評估價值的進一步明確，越來越多的醫(yī)療及研究機構(gòu)在產(chǎn)后出血的臨床治療中開始動態(tài)測定血漿FIB，以指導(dǎo)產(chǎn)后出血的凝血功能管理及治療[34]。同時，在臨床實踐中處理大量產(chǎn)后出血導(dǎo)致的失血性休克時，重視監(jiān)測并積極糾正凝血功能紊亂，可有效減少患者的失血量及血制品輸注量。

目前，我國各級醫(yī)院在臨床工作中極少將血漿FIB作為評估產(chǎn)后出血風(fēng)險、判斷產(chǎn)婦凝血功能情況的重要指標(biāo)，分析可能的原因主要有以下幾點：(1)缺乏足夠的實驗證據(jù)，在臨床工作中如何運用FIB早期診斷并指導(dǎo)產(chǎn)后出血的治療尚不明確。不同國家的多中心聯(lián)合研究是獲取一致結(jié)論并制定有關(guān)FIB在臨床工作中應(yīng)用指南的關(guān)鍵。同時，現(xiàn)階段尚無中國人群的類似研究，對不同種族產(chǎn)婦血漿FIB的差異也未進行分析。(2)缺乏產(chǎn)前與產(chǎn)后FIB對比的相關(guān)研究。目前的研究集中于發(fā)生產(chǎn)后出血時FIB的情況，但部分發(fā)生產(chǎn)后出血的孕婦在產(chǎn)前即存在血漿FIB水平較低的情況，尚缺乏產(chǎn)前FIB水平與產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的研究。(3)我國醫(yī)療機構(gòu)尚缺乏針對產(chǎn)后出血患者進行FIB快速檢測的有效手段。

3.1 FIB的快速檢測手段 在法國、澳大利亞、日本等發(fā)達國家，F(xiàn)IB的快速檢測已應(yīng)用于臨床，其方法包括Clauss法、黏彈性測試等，被稱為即時檢驗(point-of-care testing，POCT)[35]。POCT現(xiàn)在已用于快速檢測FIB水平以評估產(chǎn)婦凝血功能并指導(dǎo)進一步的診斷及治療，其中，Clauss法可快速準(zhǔn)確測定血漿FIB水平。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)產(chǎn)前血漿FIB水平<2 g/L時預(yù)示著可能發(fā)生嚴(yán)重的產(chǎn)后出血[15-16]。然而，此數(shù)值并不是絕對的，相當(dāng)一部分產(chǎn)前血漿FIB水平>2 g/L的產(chǎn)婦也有進展為嚴(yán)重產(chǎn)后出血的風(fēng)險，因此需結(jié)合臨床實際情況加以評估[36]。

威脅產(chǎn)婦生命的嚴(yán)重產(chǎn)后出血發(fā)展迅速，快速而準(zhǔn)確地測定血漿FIB水平及功能對有效評估產(chǎn)婦凝血功能并采取有效手段遏制產(chǎn)后出血十分重要。近年來，血栓彈力描記圖中對功能性FIB的測定已批準(zhǔn)上市，床旁定量檢測FIB功能得以實現(xiàn)。血栓彈力描記圖包括血栓彈力圖(TEG)及旋轉(zhuǎn)式血栓彈力圖(ROTEM)。Clauss法及血栓彈力描記圖測定均為快速而準(zhǔn)確的FIB測定方法，可在10 min內(nèi)獲得結(jié)果。TEG可用于檢測血小板的功能，同時也可檢測FIB活性。但相比較而言，TEG在產(chǎn)后出血檢測方面或許存在一定的偏差，ROTEM對凝血功能的測定更加精確，而Clauss法檢測儀器的床旁移動及基層推廣有一定難度，因此，上述方法在產(chǎn)后出血評估中的作用仍有待進一步研究確定[37-40]。

3.2 產(chǎn)后出血中的FIB治療 在產(chǎn)后出血的治療方面，提高FIB含量是糾正凝血功能紊亂的重要措施。目前，治療產(chǎn)后出血凝血功能紊亂最重要的手段是輸注新鮮冰凍血漿[41]。然而，新鮮冰凍血漿存在的明顯缺點限制了其治療效果：新鮮冰凍血漿中FIB含量一般為2～4 g/L，低于產(chǎn)婦正常血漿FIB含量；新鮮冰凍血漿使用前的準(zhǔn)備時間過長，對于快速大量出血的產(chǎn)婦非常不利。研究表明，針對低FIB血癥的孕產(chǎn)婦，使用FIB濃縮物置換可將FIB含量提升至正常水平，并可減少失血量，以及濃縮紅細胞、血小板等血制品的輸注量[41-43]。

雖然血漿FIB有望成為指導(dǎo)冷沉淀、新鮮冰凍血漿等血液制品輸注的指標(biāo)，但目前并未見相關(guān)研究確定在產(chǎn)后出血進展至何種程度時輸注FIB濃縮物，且盲目提升FIB水平可能會加重血液高凝狀態(tài)并增加血栓形成的風(fēng)險。Wikkels?等[28]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB水平正常(平均4.5 g/L)的產(chǎn)婦提前輸注26 mg/kg的FIB對產(chǎn)后出血的結(jié)局無明顯影響。另一項雙盲隨機試驗發(fā)現(xiàn)，針對發(fā)生產(chǎn)后出血且FIB指標(biāo)正常(或Fibtem A5>15 mm)的產(chǎn)婦輸注濃縮FIB并不能改善預(yù)后；同時該研究還指出，F(xiàn)IB水平>2 g/L(或Fibtem A4>12 mm)的產(chǎn)婦無需置換FIB[27]。

4 總結(jié)與展望

近年來，F(xiàn)IB與產(chǎn)后出血的關(guān)系越來越受到關(guān)注，血漿FIB有望成為一種可用于評估產(chǎn)后出血嚴(yán)重程度及預(yù)判出血量的客觀指標(biāo)，其水平<3 g/L預(yù)示著產(chǎn)后出血量有超過2500 ml的風(fēng)險，而<2 g/L時嚴(yán)重產(chǎn)后出血的發(fā)生率達100%。血漿FIB是唯一不受其他因素影響的生物標(biāo)志物，可快速精確地預(yù)判嚴(yán)重產(chǎn)后出血，有助于指導(dǎo)治療。POCT可準(zhǔn)確快速地測定血漿FIB，有望成為一種快速、客觀地評估出血量的方式，并可指導(dǎo)冷沉淀、新鮮冰凍血漿等血液制品的輸注。然而，由于不同國家人群存在種族、產(chǎn)婦生理狀況等方面的差異，血漿FIB水平用于產(chǎn)后出血量等重要指標(biāo)的精確評估，指導(dǎo)產(chǎn)后出血時凝血功能的管理等實際應(yīng)用仍有待進一步論證并制定指南。產(chǎn)后出血導(dǎo)致的各種并發(fā)癥從本質(zhì)上來說可歸為失血性休克的不同類型。因此，如何快速、簡便地判斷患者或傷員的凝血狀態(tài)，盡快確定診斷并采取有效的干預(yù)手段，值得各個學(xué)科進行聯(lián)合研究。