楊晨，郭蕾，黃方，陳陽希，嚴妤函，萬文輝，劉瑜

解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科，南京 210002

膿毒癥是機體對感染產(chǎn)生廣泛而失控的炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的一種復(fù)雜的臨床綜合征[1]，膿毒癥及其嚴重并發(fā)癥是目前危重患者死亡的首要原因。老年患者免疫力低下，基礎(chǔ)疾病多，感染后臨床癥狀不典型，容易漏診或誤診，一旦發(fā)生膿毒癥其病死率可高達60%以上。因此，尋找可早期評估膿毒癥病情的生物標(biāo)志物，有利于早期識別、干預(yù)危重膿毒癥患者并改善其預(yù)后。紅細胞分布寬度(RDW)是反映紅細胞體積異質(zhì)性的血液學(xué)指標(biāo)，是危重患者全因病死率及血流感染風(fēng)險的可靠預(yù)測因子[2]。革蘭陰性菌是膿毒癥的主要致病原，而RDW是革蘭陰性菌菌血癥患者死亡的獨立預(yù)測因子[3]。現(xiàn)有研究多涉及RDW與膿毒癥患者死亡結(jié)局的相關(guān)性，但少有RDW與膿毒癥不同臨床轉(zhuǎn)歸(包括膿毒性休克、重度器官功能障礙及死亡)關(guān)系的研究。本研究探討RDW對老年膿毒癥患者病情嚴重程度及預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月－2019年12月解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科ICU及普通外科ICU收治的210例老年膿毒癥患者的臨床資料，其中男147例，女63例，年齡(71.8±8.6)歲，其他資料見表1。參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(ESICM)聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥的新標(biāo)準(Sepsis 3.0)診斷膿毒癥及膿毒性休克。膿毒癥：感染+序貫器官衰竭評分(SOFA)≥2分。膿毒性休克：在膿毒癥基礎(chǔ)上，盡管給予充分的液體復(fù)蘇，仍需用升壓藥維持平均動脈壓≥65 mmHg，且血乳酸水平>2 mmol/L[1]。納入標(biāo)準：(1)膿毒癥診斷明確；(2)年齡≥60歲；(3)病例資料及檢查結(jié)果齊全；(4)參照2017年1月SCCM與ESICM聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥及膿毒性休克處理國際指南(2016)[4]進行治療。排除標(biāo)準：(1)入院后24 h內(nèi)死亡；(2)患有中度/重度貧血；(3)應(yīng)用可能影響造血系統(tǒng)的藥物；(4)血液病如地中海貧血家族史；(5)嚴重肝腎功能不全；(6)發(fā)病前與發(fā)病后3 d內(nèi)有輸血史。

表1 210例老年膿毒癥患者一般資料Tab. 1 General information of 210 elderly patients with sepsis

1.2 研究方法 收集所有入組患者的人口學(xué)資料，吸煙、飲酒史，既往史，診斷膿毒癥后3 d內(nèi)最大RDW值，住院總時間及住ICU時間等。根據(jù)診斷膿毒癥的生命體征及實驗室檢查結(jié)果，計算膿毒癥期間最高APACHE Ⅱ評分及SOFA評分。根據(jù)住院期間的臨床轉(zhuǎn)歸情況，將210例患者分為膿毒性休克組(n=93)與非休克組(n=117)；根據(jù)治療結(jié)局，將患者分為死亡組(n=60)與存活組(n=150)；根據(jù)SOFA評分將患者分為重度器官功能障礙組(SOFA≥10分，n=79)及輕度器官功能障礙組(SOFA<10分，n=131)。比較不同臨床轉(zhuǎn)歸組間RDW的差異，研究RDW與膿毒性休克、重度器官功能障礙及死亡的相關(guān)性及預(yù)測價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布者以表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布者以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗方法。計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)分析RDW與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間的相關(guān)性，采用非條件logistic回歸分析膿毒性休克、重度器官功能障礙及死亡的危險因素，采用ROC曲線評價RDW對老年膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的判斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 膿毒癥患者RDW與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，RDW與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間均呈正相關(guān)(P<0.01，圖1)。

圖1 膿毒癥患者RDW與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間的相關(guān)性Fig.1 Scatterplot of the correlation between RDW and APACHE Ⅱ score, SOFA score, total hospitalization time and ICU stay in sepsis patients

2.2 RDW與膿毒性休克的關(guān)系 膿毒性休克組與非休克組的年齡、性別、吸煙史、飲酒史差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；與非休克組比較，膿毒性休克組具有較高的RDW值、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住ICU時間、重度器官功能障礙發(fā)生率、死亡發(fā)生率，且腫瘤病史比例也較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。以膿毒性休克為因變量(無=0，有=1)，以單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示RDW升高、SOFA評分高是老年膿毒癥患者發(fā)生膿毒性休克的獨立危險因素(表3)。進一步將RDW值是否大于20%(否=0，是=1)作為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示RDW＞20%的患者發(fā)生膿毒性休克的風(fēng)險明顯升高(P=0.039，表4)。

2.3 RDW與重度器官功能障礙的關(guān)系 重度與輕度器官功能障礙組的年齡、性別及吸煙史、飲酒史比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，重度器官功能障礙組的RDW、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住院總時間、住ICU時間、膿毒性休克發(fā)生率、死亡發(fā)生率均高于輕度器官功能障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。以重度器官功能障礙為因變量(無=0，有=1)，以單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示RDW升高、APACHE Ⅱ評分高、發(fā)生膿毒性休克是重度器官功能障礙的獨立危險因素(表3)。進一步將RDW值是否大于20%(否=0，是=1)作為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示RDW＞20%的患者發(fā)生重度器官功能障礙的風(fēng)險明顯升高(P=0.035，表4)。

表3 Logistic回歸分析RDW與老年膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系Tab.3 Logistic regression analysis of the correlation of RDW and clinical outcome of elderly patients with sepsis

表4 Logistic回歸分析RDW>20%與老年膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系Tab.4 Logistic regression analysis of the correlation between RDW>20% and clinical outcome of elderly patients with sepsis

2.4 RDW與死亡的關(guān)系 住院期間死亡組與存活組的年齡、性別及吸煙史、飲酒史比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，死亡組的RDW、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、住ICU時間、膿毒性休克發(fā)生率、重度器官功能障礙發(fā)生率均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。以死亡與否為因變量(無=0，

有=1)，以單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示APACHE Ⅱ評分高、SOFA評分高是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素(表3)。

2.5 RDW預(yù)測老年膿毒癥患者發(fā)生膿毒性休克及重度器官功能障礙的價值 ROC曲線結(jié)果顯示，RDW預(yù)測膿毒性休克的曲線下面積(AUC)為0.726，敏感度0.828，特異度0.538；SOFA評分預(yù)測膿毒性休克的AUC為0.958，敏感度0.817，特異度0.940；RDW聯(lián)合SOFA評分預(yù)測膿毒性休克的AUC為0.959，敏感度0.968，特異度0.676(圖2)。RDW預(yù)測重度器官功能障礙的AUC為0.781，敏感度0.696，特異度0.718；APACHE Ⅱ評分預(yù)測重度器官功能障礙的AUC為0.973，敏感度0.911，特異度0.931；RDW聯(lián)合APACHE Ⅱ評分預(yù)測重度器官功能障礙的AUC為0.978，敏感度0.972，特異度0.668(圖3)。

圖2 RDW預(yù)測老年膿毒癥患者發(fā)生膿毒性休克的ROC曲線Fig.2 ROC curves of forecasting the risk factors of septic shock in elderly sepsis patients

圖3 RDW預(yù)測老年膿毒癥患者發(fā)生重度器官功能障礙的ROC曲線Fig.3 ROC curves of forecasting the risk factors of severe MODS in elderly sepsis patients

3 討 論

盡管有先進的診斷方法、廣譜抗生素及重癥監(jiān)護，膿毒癥仍是世界范圍內(nèi)因感染死亡的主要原因，許多生物標(biāo)志物及多重評分系統(tǒng)被用來預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后[5-9]，但因為敏感度及特異度均較低，實用性不強，檢測、評估過程復(fù)雜等原因，使其不能廣泛應(yīng)用于臨床。RDW是檢測患者標(biāo)準全血計數(shù)的一部分，臨床上主要用于血液系統(tǒng)疾病的診斷，較高的RDW水平表明紅細胞大小差異較大，可用于鑒別由鐵、葉酸及維生素B12缺乏引起的營養(yǎng)缺乏性貧血[10]。RDW還與其他非血液系統(tǒng)疾病如胰腺炎[11]、惡性腫瘤[12]、慢性腎病[13]、心血管疾病[14]、COPD[15]等的不良預(yù)后相關(guān)。RDW與膿毒癥的相關(guān)性已得到國內(nèi)外研究者的關(guān)注。

本研究顯示膿毒性休克組較非休克組、重度器官功能障礙組較輕度器官功能障礙組、死亡組較存活組有更高的RDW值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與以往研究的結(jié)論一致[16-18]。RDW與膿毒癥嚴重程度相關(guān)的機制可能是：(1)RDW的增加與一些急性炎癥標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子受體Ⅰ及Ⅱ)相關(guān)[19]，提示細胞大小差異反映了炎癥反應(yīng)的存在。炎癥反應(yīng)是膿毒癥發(fā)病的主要機制，病原菌相關(guān)分子模式誘導(dǎo)的炎性細胞因子可直接誘導(dǎo)紅細胞損傷，干擾鐵穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)骨髓抑制，下調(diào)紅細胞生成素受體的表達，導(dǎo)致膿毒癥期間RDW升高[20]。(2)氧化應(yīng)激也是膿毒癥的主要病理機制之一，可降低紅細胞存活率，致使大的、不成熟的紅細胞釋放進入外周循環(huán)，直接導(dǎo)致RDW升高[21]。(3)膿毒癥改變了紅細胞膜上的糖蛋白及離子通道，導(dǎo)致紅細胞形態(tài)發(fā)生改變[22]。(4)腎臟是紅細胞生成素的主要合成部位，膿毒癥合并急性腎功能損傷者的紅細胞生成素分泌不足也可引起RDW升高[23]。

Mahmood等[24]提出RDW≥16%與APACHE Ⅱ評分≥15分獨立相關(guān)，談晨等[25]的研究表明RDW與APACHE Ⅱ評分(r=0.426)、SOFA評分(r=0.445)均呈正相關(guān)，趙靜靜等[26]的研究表明RDW與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.546)，以上研究均提示RDW與膿毒癥患者的病情嚴重程度相關(guān)。本研究Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，RDW與膿毒癥患者APACHEⅡ評分、SOFA評分、住院總時間及住ICU時間均呈正相關(guān)，說明RDW可作為評價膿毒癥病情嚴重程度及預(yù)后的指標(biāo)。

Wang等[27]的研究顯示，RDW可能是入住ICU的老年膿毒癥患者死亡的獨立影響因素，Lorente等[18]及趙靜靜等[26]的研究也得出RDW升高可預(yù)測嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者死亡的結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，RDW升高是老年膿毒癥患者發(fā)生膿毒性休克及重度器官功能障礙的獨立危險因素；診斷膿毒癥后3 d內(nèi)最大RDW>20%的老年膿毒癥患者發(fā)生膿毒性休克及重度器官功能障礙的風(fēng)險明顯升高。但RDW并非是膿毒癥患者死亡的影響因素，可能與以下因素有關(guān)：(1)本研究納入樣本數(shù)量較少；(2)雖然考慮了可能影響RDW的情況(如惡性血液病、嚴重肝腎功能不全)，但RDW還可能受到營養(yǎng)狀況的影響，本研究沒有考慮鐵、維生素B12、葉酸的水平，因這些指標(biāo)不是住院患者的常規(guī)檢查項目；(3)老年患者常合并慢性腎功能不全，本研究并未納入患者的紅細胞生成素指標(biāo)。因此，后續(xù)可擴大樣本量，采用前瞻性研究充分納入RDW的影響因素，多時間點動態(tài)監(jiān)測RDW，深入探討RDW與老年膿毒癥患者住院死亡的關(guān)系。

本研究采用ROC曲線分析RDW、SOFA評分對膿毒癥患者嚴重程度的診斷價值，結(jié)果顯示在診斷膿毒性休克的過程中，RDW的AUC小于SOFA評分，但RDW的敏感度大于SOFA評分，RDW聯(lián)合SOFA評分的敏感度(0.968)大于單純SOFA評分或RDW。與彭菲等[28]研究結(jié)果中RDW預(yù)測膿毒性休克的敏感度(0.867)接近。本研究還顯示RDW診斷重度器官功能障礙的AUC、敏感度及特異度均小于APACHE Ⅱ評分，但RDW聯(lián)合APACHE Ⅱ評分的敏感度大于APACHE Ⅱ評分或RDW。表明RDW對老年膿毒癥患者的嚴重程度評估及臨床治療具有指導(dǎo)作用，由于該指標(biāo)的檢測價格低廉，簡單易得，可最大限度地提高對老年膿毒癥危重患者的早期識別及救治能力。

綜上所述，RDW與膿毒癥嚴重程度相關(guān)，RDW升高是膿毒性休克及重度器官功能障礙的獨立危險因素，RDW>20%者發(fā)生膿毒性休克及重度器官功能障礙的風(fēng)險明顯增加。RDW聯(lián)合SOFA評分、APACHE Ⅱ評分評估膿毒癥嚴重程度具有更高的敏感度，能夠更好地指導(dǎo)臨床對膿毒癥危重患者的早期識別及干預(yù)。