王 昀 賈元萍 邱新萍

1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院科研處，北京 101300；2.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029

尿酸性腎病是人體嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙引起尿酸鹽沉積于腎髓間質(zhì)組織最終導致腎功能受損的疾病，其臨床表現(xiàn)不具有特異性，包括腎功能受損、輕度蛋白尿，以及血清尿酸鹽濃度升高。高尿酸血癥目前已作為腎臟病獨立危險因素[1]。研究證實血尿酸水平在420～534 μmol/L 的人群較正常人群新發(fā)腎臟病的風險增加2 倍[2]。慢性尿酸性腎病傳統(tǒng)治療側(cè)重于降尿酸，然而腎功能受損本身又限制了降尿酸藥物的使用，因此尋求新的藥物是目前亟需解決的問題。中醫(yī)藥治療尿酸性腎病的研究日益增多，多項研究[3-4]表明中醫(yī)藥治療在改善尿酸性腎病患者的臨床癥狀和下調(diào)血尿酸、血肌酐水平等方面安全有效。部分基礎(chǔ)研究[5-6]也證明中醫(yī)藥對尿酸性腎病具有治療作用?；诖?，本文采用關(guān)聯(lián)規(guī)則等數(shù)據(jù)挖掘方法，選取隨機對照研究，總結(jié)尿酸性腎病的中醫(yī)藥診療規(guī)律，為尿酸性腎病的臨床工作提供參考依據(jù)，具體方法及結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 文獻來源

以“慢性尿酸性腎病”或“痛風性腎病”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)檢索建庫至2020 年5 月的所有隨機對照研究文獻，篩選中醫(yī)治療組方。共檢索到1266 篇文獻，包括中文數(shù)據(jù)庫1194 篇、英文數(shù)據(jù)庫72 篇。查重后剩余797 篇，閱讀題目和摘要后剩余196 篇，下載全文，嚴格篩選后最終納入96 篇文獻。應(yīng)用Excel 2017 建立文獻基本信息和藥物數(shù)據(jù)庫，參考《中藥學》[7]對藥物名稱進行規(guī)范化處理。所有文獻數(shù)據(jù)由雙人錄入，保證數(shù)據(jù)的準確性。

1.2 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS Statistics 25 進行藥物頻數(shù)分析及聚類分析。應(yīng)用SPSS Modeler 18 軟件Apriori 算法進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Cytoscape 3.8.0 進行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計

納入方劑107 首，中藥181 味，使用頻數(shù)≥15 次的藥物有25 味，累計頻次809 次，占藥物總頻次（1289 次）的62.76%，其具體頻數(shù)、頻率見表1。

表1 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病107 首方劑用藥統(tǒng)計（頻次≥15）

2.2 高頻藥物功效分析

對25 味高頻藥物的功效進行統(tǒng)計，其中補虛藥最多。見表2。

表2 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物功效統(tǒng)計（頻次≥15）

2.3 聚類分析

根據(jù)中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類分析樹狀圖（圖1），可將藥物聚成7 類，高頻藥物聚類組見表3。

表3 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類組

圖1 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置支持度≥10%，置信度≥70%，最大前項數(shù)為1，得到24 組關(guān)聯(lián)藥對，見表4。根據(jù)藥物聚類分組，Cytoscape 可視化展示見圖2。設(shè)置支持度≥20%，置信度≥70%，最大前項數(shù)為2，得到20 組關(guān)聯(lián)藥對，Cytoscape 可視化展示見圖3。證型頻數(shù)分布前2 位分別為濕熱阻絡(luò)證（37.04%）和脾腎兩虛證（35.19%），通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥30%，置信度≥70%，最大項數(shù)為1，得到關(guān)聯(lián)藥對，使用Cytoscape 3.8.0 軟件進行可視化展示，見圖4～5。高頻藥物網(wǎng)絡(luò)見圖6。

3 討論

尿酸性腎病相關(guān)中醫(yī)藥隨機對照研究不多，故本文設(shè)定使用頻次≥15 次為高頻藥物，高頻藥物功效分析提示補虛藥最多，利水滲濕藥、活血化瘀藥次之，部分證實了慢性尿酸性腎病本虛標實的核心病機[8]。前5 位中藥是薏苡仁、黃芪、土茯苓、萆薢和蒼術(shù)?，F(xiàn)代研究[9-14]也表明，上述藥物通過抑制氧化自由基損傷、調(diào)控腎臟尿酸轉(zhuǎn)運及代謝、減少炎癥因子分泌抗感染起到治療尿酸性腎病作用。

表4 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥10%，置信度≥70%）

圖2 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥10%，置信度≥70%，最大前項數(shù)為1）

圖3 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥20%，置信度≥70%，最大前項數(shù)為2）

圖4 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病濕熱阻絡(luò)證藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥30%，置信度≥70%）

圖5 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病脾腎兩虛證藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥30%，置信度≥70%）

圖6 中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病高頻藥物網(wǎng)絡(luò)圖

聚類分析將藥物分為7 組，其中1、3 組立法相似，2、6 組立法相似，7 組單藥，故只針對1、2、4、5 組重點分析。1 組以活血益氣藥為主。研究表明：高尿酸血癥腎病患者抗凝血、內(nèi)皮系統(tǒng)也會出現(xiàn)異常改變，其水平變化與尿酸水平密切相關(guān)[15]。1 組藥物桃仁、紅花、川芎、白術(shù)為治療各種瘀血阻滯病癥的常用藥，能有效加快微動脈、微靜脈血流速度，擴張微血管，增加循環(huán)血量[16]。2 組以補腎健脾藥為主，其中5 味藥出自六味地黃丸，強調(diào)脾腎同補。臨床研究表明，慢性尿酸性腎病虛證以脾腎氣虛為主，標實以痰濁、瘀阻居多[17-18]。研究表明，補腎利濕法能明顯改善早期尿酸性腎病患者的臨床癥狀，降低尿酸、尿素氮等水平[19]。4 組以清熱祛濕為主，含有二妙散，《醫(yī)方考》[20]記載：“濕熱作痛，不拘上下，此方用之每良。蒼術(shù)妙于燥濕，黃柏妙于去熱，二物皆有雄壯之性，亦簡易之方也?！焙吓Ｏブ痧鐾ń?jīng)、補肝腎強筋骨、利尿通淋組成三妙丸，引藥下行，臨床證實有很好的療效[21]。5 組以利濕泄?jié)釣橹?，現(xiàn)代研究證實，該組藥物中的威靈仙對尿酸性腎病大鼠腎小管間質(zhì)病變具有保護作用[22]。而大黃具有降尿酸、抗感染鎮(zhèn)痛等治療效果[23]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可見威靈仙-萆薢、地龍-土茯苓、地龍-薏苡仁這類利濕泄?jié)崴幣c祛風通絡(luò)藥的配伍，與部分醫(yī)家[24]強調(diào)風邪在本病中的重要性，提出祛風藥貫穿治療始終的思想不謀而合，值得進一步深入研究。

證型-藥物關(guān)聯(lián)分析提示，濕熱阻絡(luò)證與四妙散關(guān)聯(lián)。脾腎兩虛型證與六味地黃丸、四君子湯關(guān)聯(lián)，朱良春國醫(yī)大師認為，尿酸性腎病的病因病機為脾腎失調(diào)，濕濁、痰瘀痹阻，飲邪淫溢，諸癥并發(fā)，治療當調(diào)益脾腎、清泄?jié)駶帷⒒鐾菩?、清源正本[25-26]。本研究結(jié)果與之契合。

綜上所述，中藥治療慢性尿酸性腎病以補益脾腎為主，同時配合活血、利濕、泄?jié)?、清熱等治法。本研究基于納入文獻藥物頻數(shù)進行數(shù)據(jù)挖掘，部分涉及證型-藥物挖掘，僅是中醫(yī)藥治療慢性尿酸性腎病用藥規(guī)律的初步探索，仍需要專家訪談等定性研究模式、不同流派醫(yī)家方案分層研究模式的進一步驗證。