劉詠，楊發(fā)滿

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810000)

0 引言

據(jù)2017 全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，卒中是全球第二位致死致殘性疾病[1]。雖然卒中發(fā)病率、死亡率及年壽命損失呈現(xiàn)明顯下降趨勢，但其患病率明顯上升，尤其是在發(fā)展中國家[2]。卒中后認(rèn)知障礙(Post-stroke Cognitive Impairment, PSCI)作為卒中后最常見后遺癥之一，是發(fā)生在卒中后6 個(gè)月以內(nèi)，從輕度認(rèn)知功能障礙(Mild Cognitive Impairment,MCI)到卒中后癡呆(Poststroke Dementia，PSD)的一系列臨床癥狀，不同于AD 以近事記憶損害為主，PSCI 最常受損的認(rèn)知域是決策速度、執(zhí)行力。

PSCI 發(fā)病率很高，超過30%的卒中幸存者會發(fā)生PSCI[3]，即使是輕微的中風(fēng)，也會對認(rèn)知功能尤其是執(zhí)行力產(chǎn)生較大的損傷[4]。因此，PSCI 的治療存在著極大的必要性，它們包括藥物治療、運(yùn)動飲食干預(yù)、認(rèn)知訓(xùn)練及傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療等。雖然，卒中發(fā)生之前，通過血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)和治療，可以預(yù)防90%的卒中發(fā)生，以減少35%的癡呆[5]。但是，目前尚無臨床證據(jù)表明卒中后發(fā)生的認(rèn)知功能障礙包括癡呆可以被治愈，目前已有的治療方法只能延緩PSCI 的進(jìn)展，改善認(rèn)知功能。

1 運(yùn)動干預(yù)治療

關(guān)于體育鍛煉對卒中后認(rèn)知功能的作用存在爭議。Ihle-Hansen 等人將362 名急性卒中后的362 名患者進(jìn)行隨機(jī)分組，其中177 名患者保持45-60 分鐘/天、2-3 次中等及以上強(qiáng)度的鍛煉，18 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)鍛煉組和對照組在認(rèn)知及情緒上沒有明顯改善[6]。但是Moore 等人的研究表明，社區(qū)體育鍛煉能增加顳葉內(nèi)側(cè)血供，提高卒中患者心肺功能、舒張壓和高密度脂蛋白水平，明顯改善認(rèn)知功能[7]。

2 認(rèn)知訓(xùn)練方法

傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練方法借助“紙筆練習(xí)”的方法，采用“認(rèn)知-行為模式”進(jìn)行有針對性、特定認(rèn)知領(lǐng)域的訓(xùn)練，旨在通過特定任務(wù)的學(xué)習(xí)和重復(fù)訓(xùn)練，提高神經(jīng)可塑性，促進(jìn)神經(jīng)通路重組和功能恢復(fù)[8]。計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練(Computerizedcognitivetraining，CCT)逐漸取代了傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練方法。VR(Virtual Reality，虛擬實(shí)景)與CCT 的結(jié)合，不僅拓寬了CCT 應(yīng)用范圍，而且諸多研究證實(shí)相比于CCT，VR 聯(lián)合CCT 更能顯著提高卒中患者整體認(rèn)知水平(表1)。VR 通過計(jì)算機(jī)搭建起與日常生活領(lǐng)域相關(guān)的三維空間虛擬場景，如購物、洗衣服、做飯等，實(shí)現(xiàn)將認(rèn)知訓(xùn)練與日常生活相結(jié)合。并為日常生活及學(xué)習(xí)中使用到的各種工具提供豐富的使用場景，同時(shí)在虛擬環(huán)境中模擬真實(shí)的視聽覺感官體驗(yàn)，通過信息的反饋與傳遞促進(jìn)特定任務(wù)的學(xué)習(xí)[9]。與傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練方法相比，VR 聯(lián)合CCT 注重于提高整體認(rèn)知水平和日常生活自理能力，而不是僅僅關(guān)注某一特定的認(rèn)知領(lǐng)域。不同研究中使用的VR 軟件及訓(xùn)練方法有所不同，如Erica、EVO、RGS 等(表1)。另外還有其他認(rèn)知訓(xùn)練方法，如雙任務(wù)訓(xùn)練、機(jī)器人輔助治療和適應(yīng)性認(rèn)知聯(lián)合訓(xùn)練等，均在表1中羅列。

3 傳統(tǒng)中醫(yī)治療(Traditional Chinese Medicine, TCM)

針灸療法(Acupuncture Therapy)作為TCM 重要治療方法之一，在我國已有2000 多年的歷史。TCM 理論認(rèn)為督脈尤其是百會(GV20)和神庭(GV24)主治“神志病”，刺激這兩個(gè)穴位可以激活氣運(yùn)行于經(jīng)脈，促進(jìn)卒中后認(rèn)知功能及軀體功能的恢復(fù)[10]。主要因?yàn)獒樉拇碳V20 可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF) 的 水 平[10][11]。BNDF具有調(diào)節(jié)突觸連接、修復(fù)損傷神經(jīng)元的作用。一項(xiàng)大型RCT臨床試驗(yàn)納入了416 名卒中患者，對照組接受一般認(rèn)知訓(xùn)練，試驗(yàn)組予以針灸(5 次/周，30 分鐘/次)和相同的認(rèn)知訓(xùn)練，治療周期為12 周，治療完成24 周后對試驗(yàn)對象認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行評估隨訪，發(fā)現(xiàn)針灸能顯著改善認(rèn)知功能[12]。此外，由于電針術(shù)(Eletroacupuncture，EA)可增加突觸可塑性，具有更好的改善認(rèn)知功能的療效。關(guān)于MCAO 卒中大鼠模型的研究表明，EA可減小腦血流阻斷后的大鼠左側(cè)大腦皮質(zhì)、海馬、胼胝體及丘腦的病灶，并能增加樹突密度和海馬CA1 區(qū)突觸數(shù)量[11]。其分子生物學(xué)機(jī)制研究表明，EA 能增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶-4(CaMKIV)表達(dá)，促進(jìn)環(huán)磷腺苷效應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，激活Ca2+/CaMKIV/ CREB 信號通路，最終增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，促進(jìn)記憶形成[13]。另外針灸和CCT 聯(lián)合治療能增加認(rèn)知功能及軀體運(yùn)動的恢復(fù)效果[10][14]。

4 PSCI 潛在治療藥物及其作用機(jī)制

通過短暫阻斷大腦中動脈建立MCAO 卒中動物模型的方法，研究人員進(jìn)行了多項(xiàng)研究，以期發(fā)現(xiàn)PSCI 治療的潛在藥物及其可能作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)這些潛在治療藥物主要通過抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和增加突觸可塑性發(fā)揮作用。需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)明確這些潛在治療藥物的療效。

表1 卒中后認(rèn)知障礙的不同訓(xùn)練方法

糖原合酶激酶3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β)由TGF-β、TNF-α及其他炎癥介質(zhì)如IL-1 激活，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換生長因子β活化激酶-1(transforminggrowthfactor-β-activatedkinase-1,TAK1)通路，介導(dǎo)卒中后神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β抑制劑可以阻斷GSK-3β/TAK1 信號傳導(dǎo)通路，對卒中小鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，進(jìn)一步改善卒中后認(rèn)知狀態(tài)[15]。

Sadigh-Eteghad 等人研究發(fā)現(xiàn)，腦活素使得軸突生長相關(guān)蛋白和突觸后密度蛋白-95 的水平明顯升高，它們是維持突觸可塑性及突觸后膜穩(wěn)定性的重要物質(zhì)，最終使得AIS 小鼠情景記憶和空間記憶損傷得到明顯緩解[16]。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)1mg/Kg/d 鼻內(nèi)給藥與2.5mg/Kg/d 腹腔注射給藥達(dá)到的治療效果一樣，說明鼻內(nèi)給藥能有效增強(qiáng)藥物通過BBB 的效率。這可能為PSCI 給藥方式提供參考意義，但需要進(jìn)一步臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證明。

富馬酸二甲酯(DimethylFumarate，DMF)可以增加抗氧化酶表達(dá)水平，如谷氨酸半胱氨酸連接酶和II 相代謝酶，研究發(fā)現(xiàn)口服DMF 的卒中大鼠，在水迷宮和穿梭箱測試中表現(xiàn)更好，并且病理研究發(fā)現(xiàn)其自噬體數(shù)量減少、神經(jīng)元和尼氏體排列更加有序[17]。說明DMF 通過抗氧化作用改善大鼠卒中后認(rèn)知狀態(tài)。

GABA 是常見的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，新型GABA 突觸外競爭性受體拮抗劑S44819 治療右側(cè)頸總動脈永久性夾閉的大鼠14天，可以預(yù)防認(rèn)知功能下降，可能和GABA 突觸外受體調(diào)節(jié)皮質(zhì)下神經(jīng)元興奮性閾值有關(guān)[18]。

血管緊張素II是CNS常見的神經(jīng)肽，主要由膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可作用于腦內(nèi)AT1R、AT2R 受體。其中AT1R 受體是優(yōu)勢型受體，其主要效應(yīng)是促進(jìn)血管收縮、減少腦血流量，增加氧化應(yīng)激和缺血易感性，還可促進(jìn)血管和組織炎癥反應(yīng)，加劇神經(jīng)退行性病變。AT1R 抑制劑封閉AT1R 的同時(shí)，使得AT2R 結(jié)合的AngII也增加，AT2R受體激活，進(jìn)一步導(dǎo)致海馬區(qū)Aβ聚集減少，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞慢性激活和細(xì)胞凋亡[19]。特異性AT2R 受體激動劑Compound21 可以改變小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)，減小M1：M2 比值(M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)細(xì)胞因子釋放和外周炎癥細(xì)胞募集；M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制、損傷修復(fù)，參與吞噬作用和基質(zhì)維護(hù))，進(jìn)而減少卒中后炎癥反應(yīng)和脫髓鞘作用[20]。