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        國外上市后安全性匯總報告制度研究及對我國的啟示

        2021-03-24 09:50:49陳錦敏余正
        現(xiàn)代商貿工業(yè) 2021年11期
        關鍵詞:歐盟美國啟示

        陳錦敏 余正

        摘 要:[目的]為我國實施定期風險-獲益報告制度提供借鑒;[方法]對比分析歐盟、美國與加拿大三國(地區(qū))定期安全性更新報告制度,對完善我國未來制度提供政策建議;[結果]三國(地區(qū))均積累了較為成熟的定期安全性更新報告制度機制,值得我國借鑒;[結論]建議我國藥監(jiān)部門針對定期風險-獲益報告制度提供培訓指導,加強技術研究;加強監(jiān)督評審,提升數(shù)據(jù)質量;簡化要求,減低企業(yè)撰寫負擔。

        關鍵詞:上市后;藥品定期安全性更新報告;美國;歐盟;加拿大;啟示

        中圖分類號:F74 文獻標識碼:A doi:10.19311/j.cnki.1672-3198.2021.11.026

        通常情況下,如果僅對藥品上市后的個例安全性報告進行收集和分析,仍不足以識別該產品具體的安全性特征或是得出對于該藥品-不良反應(Drug-ADR)的判斷。上市后安全性匯總報告是一種藥物警戒的重要工具,對于MAH開展定期的累積安全性信息評估及時發(fā)現(xiàn)和溝通信號與安全隱患具有重要作用,已被歐美等多國家納入相關法規(guī)要求。

        目前國內的有關研究多集中于對定期安全性更新報告要求進行解讀,如任經天、孫駿等,或是基于企業(yè)自身撰寫文件的實踐經驗進行介紹,如張曉蘭等,尚未有研究對國外安全性匯總報告規(guī)定進行全面闡釋。2020年7月,國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于可適用〈E2C(R2):定期獲益-風險評估報告(PBRER)〉國際人用藥品注冊技術協(xié)調會指導原則的公告》,預示我國即將由PSUR格式過渡到PBRER的國際標準格式,但在實施與審評等方面尚未有配套要求。因此,本文旨在介紹歐美加三國(地區(qū))以及ICH對上市后安全性匯總報告的法規(guī)、審評等方面要求,為我國藥品安全性監(jiān)測工作提供借鑒。

        1 ICH E2C指導原則發(fā)布歷程及具體要求

        定期安全性更新報告(Periodic Safety Updates,PSU)是指針對同一活性物質,MAH應根據(jù)收集到的所有ADR報告(一般包括非嚴重的報告),進行集中的病例分析,結合非嚴重等報告進行整體性的分析,評估信號、可能的風險及在其他國家采取的安全性措施,提交一份報告。定期報告最早是由中國臺灣、美國、法國等多個國家或地區(qū)開始要求,但各個國家的時限、格式等要求尚未統(tǒng)一,因而跨國制藥企業(yè)需要準備多份重復報告以滿足不同的要求。

        1992年,CIOMS工作組II圍繞藥品定期安全性資料的更新這一中心議題展開了討論,認為PSUR該種形式非常有價值,因此建議進一步推廣,并致力于統(tǒng)一這種報告要求。針對如何提交PSUR,在工作組出版的報告中,詳細規(guī)定了公司核心安全信息RSI、全球誕生日IBD、數(shù)據(jù)鎖定點DLP等概念,以及時限、格式和內容等一般性要求。

        CIOMS對PSUR的推薦也被ICH指南E2C(臨床安全數(shù)據(jù)管理:上市后藥品定期安全性更新報告)采納。

        1.1 PSUR的要求

        PSUR是生產企業(yè)進行藥品風險評估,以及與監(jiān)管機構進行溝通的工具。MAH對個例報告進行因果關聯(lián)性和嚴重性的醫(yī)學評估后,往往尚不能得出確定的結論,需要通過關注一段報告期內的報告信息或信號檢測結果,得出更進一步的結果,而PSUR能夠反映這一過程中的階段性評估結果,有助于及時地發(fā)現(xiàn)藥品與不良反應之間的關系。

        因此,為了保證信息評估的有效性和及時性,ICH指導原則E2C中詳細規(guī)范了詳細的原則與要求,一方面,報告的撰寫必須基于盡可能全面的信息來源,并由專業(yè)人員對數(shù)據(jù)進行科學的處理和分析。定期報告中的信息來源包括企業(yè)在報告期內收集到的所有藥品不良反應報告信息,以及其他深入開展研究中收集到的報告或相關信息,包括非臨床研究信息、臨床研究信息和流行病學研究信息。此外,報告信息收集的全面性還體現(xiàn)在藥品在所有上市國家的信息應全部包含在PSUR中。對于境外采取的安全性措施、說明書修改等情況,也必須作為重要信息呈報。另一方面,作為MAH與監(jiān)管機構信息溝通的一份書面文件,為保證MAH遞交的及時性與規(guī)范性,指南中重點規(guī)范了與時限相關的術語,如表1。MAH應依據(jù)上市國家的具體要求確定提交時限。

        1.2 PBRER的要求

        在ICH E2C指導原則的基礎上,2012年12月ICH 又對該份報告的核心內容進行修訂,形成E2C(R2),即定期風險-獲益評估指導文件。其最重要的轉變即由以風險為基礎提供藥物安全性情況變?yōu)槿嬖u價藥物風險-獲益,以及結合累積性的療效-獲益信息背景討論新出現(xiàn)的安全性-風險信息。PBRER相對于PSUR增加的內容主要包括效益評估和風險-效益的綜合評估。

        一個藥品被批準上市時已經得出了初步結論,即按照臨床試驗所得出的產品信息用藥時,其獲益大于風險,如果在市場銷售用藥期間該藥物有了新的信息,應當進行獲益-風險評價,確定獲益是否仍大于風險,并考慮是否需要采取措施,通過實施風險最小化措施,如修改說明書,與醫(yī)務人員進行溝通或藥物撤市等措施,來改善藥物風險-獲益情況。

        2 歐美上市后安全性匯總報告規(guī)定

        2.1 美國

        2.1.1 法規(guī)體系

        FDA在§§314.80(c)(2)和600.80(c)(2)中規(guī)定要求申請人針對每個批準的申請以藥品不良事件報告(Periodic Adverse Drug Experience Report,PADER/PAER)格式提交上市后的定期安全報告。報告必須在美國批準日期后的前三年每季度提交一次,此后每年提交一次。

        FDA采納了ICH E2C(R1)指南,并于1997年5月將其發(fā)布為FDA的E2C臨床安全數(shù)據(jù)管理行業(yè)指南:上市藥品的定期安全更新報告。2016年,依據(jù)ICH指南的修訂,F(xiàn)DA批準一份行業(yè)指南《Providing Post-marketing Periodic Safety Reports in the ICH E2C(R2) Format (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report)Guidance for Industry》,為企業(yè)在上市后撰寫ICH E2C(R2)格式(定期收益-風險評估報告)定期安全報告提供指導。同時,F(xiàn)DA在另一份指南《E2C(R2) Periodic Benefit-Risk Evaluation Report(PBRER)Guidance for Industry》中提出了申請人提交PBRER來代替PADER,PAER或PSUR所應遵循的程序。

        目前,F(xiàn)DA同時可以接受PADER/PAER、PSUR、PBRER三種格式的報告。

        2.1.2 藥品不良事件報告(PADER)

        PADER是FDA要求的區(qū)域性報告,其內容相比PSUR有所簡化。

        每份定期不良反應報告都必須包括:

        報告內容的敘述性摘要和分析、對報告期內收到的不滿足15d報告要求的ICSR分析、匯報期內申請人因藥品安全所采取的措施的描述(如,修改說明書等)、附錄(報告期內提交的所有ICSR的列表及提交日期)。

        2.1.3 豁免規(guī)定

        FDA規(guī)定可以持有人可以申請豁免,豁免的形式可能包括修改DLP日期,保證國際上協(xié)調一致,或是將包含相同活性成分的多個PSUR合并為遞交同一份報告的要求。

        FDA允許申請人按照ICH準則以更長的時間間隔提交PSUR,但是申請人以PADER以外的形式提交報告時,遵循的時間間隔更長,但同時還必須以任一種格式滿足提交年度累積報告的要求。

        舉例:FDA授予申請人豁免權,要求每3年為其藥品提交一次PSUR。FDA批準了這項豁免,條件是申請人還必須在3年PSUR周期的第1年和第2年提交年度PADER。

        2.2 歐盟

        2.2.1 法規(guī)體系

        歐盟主要是在《藥物警戒質量規(guī)范(Guideline on good pharmacovigilance practices ,GVP)》定期安全性更新報告(Rev 1)中包含了多方面的規(guī)定,不僅包括報告提交的時限、報告結構和內容,而且說明了歐盟處理的流程,歐盟參考日期清單,相應地報告提交頻率確定的方法,以及PSUR評估的流程、PSUR和風險管理計劃的關系等。

        為了幫助評估者以一致的方式評估PSUR,促進審評效率和充分利用所需的數(shù)據(jù),EMA發(fā)布了《關于定期安全性更新報告單一評估(periodic safety update report single assessment, PSUSA)的問答:評估者的指導文件》,規(guī)定歐盟境內進行統(tǒng)一的定期安全性更新報告評估的程序。

        2.2.2 歐盟參考日期列表與報告評估程序

        為了對生產同一活性成分或成分組合的產品廠家進行協(xié)調,提高安全性信息的審評效率,歐盟參考日期列表中對于歐盟境內上市的部分產品提交PSUR的時限進行了規(guī)定,該列表是由人用藥品委員會(CHMP)與人用藥品相互認可和分散程序協(xié)調小組(CMDh)在同藥物警戒和風險評估委員會(PRAC)協(xié)商之后確定的。

        歐盟參考日期列表主要目的在于統(tǒng)一歐盟地區(qū)內包含同一活性成分或成分組合的產品的PSIR提交頻率和數(shù)據(jù)鎖定點,從而優(yōu)化PSUR的管理和審評效率。

        2.2.3 報告的時限與內容要求

        歐盟要求的報告和ICH PBERE格式一致。

        報告時限方面。在2012年7月2日(集中授權的產品)和2012年7月21日(獲得全國性授權的產品)之前獲得授權,且提交PSUR的頻率和日期未被規(guī)定為上市許可的條件的產品,或在歐盟參考日期列表(EU reference dates list, EURD)中另行確定的,持有人應當按照下列標準提交PSUR:

        在產品獲得上市許可之后,即使尚未上市銷售,也每6個月提交一次。

        產品在歐盟上市銷售2的頭年內,每6個月提交一次PSUR,在接下來的2年之內每年提交一次,此后每3年提交一次。

        2.2.4 豁免規(guī)定

        新版GVP中規(guī)定仿制藥、既定處方藥品、順勢療法藥品、傳統(tǒng)草藥藥品例行提交PSUR的規(guī)定。對于上述類別的藥品,如上市時無特殊要求或監(jiān)管當局未在上市后提出要求,可以在提出豁免申請后免于提交PSUR。

        對于豁免提交PSUR的產品,上市許可持有人仍需定期地評估其產品的安全性,并且報告任何對風險-獲益平衡或產品信息有影響的新的安全性信息。

        2.2.5 再評價文件的臨床綜述部分

        作為歐盟再評價申請文件的一部分,申請人應在提交一系列文檔,其中臨床概覽(the addendum to clinical overview, ADCO)重點旨在對藥品首次上市或上次再評價以來的風險/效益平衡信息進行討論。該部分的格式和內容要求與PBRER類似。可疑的不良反應報告,其他藥物警戒活動以及RMP中包含的最小化風險措施的有效性(如適用)等信息,但是ADCO側重于自上次批準以來的數(shù)據(jù),而非累積信息。

        該份文件應有臨床專家背書,確認已根據(jù)最新掌握的科學研究結果進行更新,以及報告中包含所有重要的數(shù)據(jù)和研究結果,分強調新的信號評估結果和新的潛在風險,或在之前未經充分評估的已識別風險最終對產品是否可以繼續(xù)作為臨床用藥給出明確結論聲明。此外,ADCO中還應當包括MAH藥物警戒體系檢查的記錄以及檢查結果,是否有對藥品利益/風險有影響的檢查記過記錄。

        2.3 加拿大

        2.3.1 法規(guī)體系及時限要求

        加拿大作為ICH的觀察員國之一,目前已經出臺有《ICH E2C(R2)定期風險-獲益報告指南》。目前可以同時接受PSUR或PBRER兩種形式。

        一般為企業(yè)自愿提交或當產品的已知獲益/風險發(fā)生嚴重變化時監(jiān)管部門要求提交。報告時限方面,PBRER的間隔為6或12個月,應從DLP開始的70個日歷日內提交報告;PBRER涵蓋的間隔超過12個月,應從DLP開始的90個日歷日內提交報告。

        2.3.2 報告提交范圍

        加拿大衛(wèi)生部僅針對有有效的藥物識別號(Drug Identification Number, DIN)的產品要求提交PBRER,包括的產品類別包括:藥品;生物制劑;生物技術產品;放射性藥物;預防性疫苗;治療性疫苗。

        3 對我國的啟示

        3.1 提供培訓指導,加強技術研究

        隨著國際法規(guī)要求由PSUR更新至PBRER,體現(xiàn)了藥物警戒技術與科學的發(fā)展。而我國目前已加入ICH,適用其二級指南,建議技術監(jiān)督部門進一步提供培訓指導,尤其是對于藥物警戒工作中技術要求相對較高的環(huán)節(jié),如風險獲益評估、信號識別等技術,有效提升行業(yè)人員整體水平;組織科研單位或企業(yè)開展調研或深入研究,為未來我國藥品安全監(jiān)測與藥物警戒發(fā)展提供技術支撐。

        3.2 加強監(jiān)督評審,提升數(shù)據(jù)質量

        在執(zhí)行層面,定期安全性更新報告評估程序是改善當前報告數(shù)據(jù)缺項、不規(guī)范等問題的重要方法。因此,建議我國效仿歐盟、加拿大等國,制定嚴格的報告審評和溝通程序。此外,報告數(shù)據(jù)的提升仍有賴于持有人主動性的發(fā)揮,建議監(jiān)管機構通過宣傳培訓等手段,提高企業(yè)對于藥品風險定期分析與PSUR撰寫工作的重視程度。

        3.3 簡化要求,減低企業(yè)撰寫負擔

        從時限設計來看,歐盟根據(jù)風險程度確定了時限的歐盟參考日期列表,從豁免機制設計來看,對于某些風險信息已知的藥物,歐盟和加拿大均規(guī)定可以豁免提交報告,美國規(guī)定可以根據(jù)向多個不同國家監(jiān)管部門提交報告的要求,由持有人主動申請豁免,協(xié)調遞交日期。ICH E2C(R2)指導原則建議可以采用模塊化的遞交方式,即某些章節(jié)可以與研發(fā)階段安全性更新報告(DSUR,ICH E2F)以及藥物警戒計劃(PvP,ICH E2E)部分相同,從而避免不必要的重復提交工作。但我國尚未出臺相關舉措,因此,建議以發(fā)揮報告風險識別與溝通作用為目的,充分利用類似制度設計,減少持有人報告的撰寫負擔,為其提交報告提供便利。

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