王龔?qiáng)^飛 賈林·巴合提 米亞賽爾·阿布來提

[摘要] 目的 探討在難治性結(jié)核性腦膜炎患者的臨床治療中采用莫西沙星與四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療的可行性。方法 選取2017年1月至2019年12月間我院確診罹患難治性結(jié)核性腦膜炎的78例患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和實驗組，每組各39例。對照組采用四聯(lián)抗結(jié)核藥予以對癥治療，實驗組基于對照組治療基礎(chǔ)上加用莫西沙星聯(lián)合治療。比較兩組療效、腦脊液指標(biāo)與神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的差異。 結(jié)果 兩組治療后的WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平均低于治療前，GLU、CL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組的WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，實驗組WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平低于對照組，GLU、CL水平高于對照組，且實驗組治療優(yōu)良率（97.44%）高于對照組（84.62%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 難治性結(jié)核性腦膜炎患者接受莫西沙星聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，能夠進(jìn)一步改善機(jī)體腦脊液指標(biāo)，加快神經(jīng)功能恢復(fù)，整體療效好。

[關(guān)鍵詞] 莫西沙星;四聯(lián)抗結(jié)核藥物;難治性結(jié)核性腦膜炎;神經(jīng)系統(tǒng);肺外結(jié)核

[Abstract] Objective To analyze the feasibility of moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the clinical treatment of refractory tuberculous meningitis. Methods A total of 78 patients diagnosed with refractory tuberculous meningitis between January 2017 and December 2019 were included as study samples and divided into the experimental group（n=39） and the control group（n=39） according to the random number table method. The control group was treated with quadruple anti-tuberculosis drugs， while the experimental group was additionally treated with moxifloxacin on the basis of the control group. The efficacy， cerebrospinal fluid index， nerve growth factor（NGF） and neuron specific enolase（NSE） were compared between the two groups. Results The levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE in the two groups after treatment were all lower than those before treatment， and the levels of GLU and CL were higher than those before treatment， with statistically significant differences（P<0.05）. White blood cell count（WBC）， glucose（GLU）， chloride（CL）， protein（PR）， pressure（CSFP）， NGF and NSE were compared between the two groups before treatment， and the differences were not statistically significant（P>0.05）. After treatment， the levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE were lower and the levels of GLU and CL were higher in the experimental group than those in the control group， respectively. Moreover， the excellent and good rate of treatment in the experimental group（97.44%） was higher than that in the control group（84.62%）， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion Moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the treatment of patients with refractory tuberculous meningitis can further improve the cerebrospinal fluid index of patients and accelerate their recovery of neurological function， which have a good overall efficacy.

[Key words] Moxifloxacin; Quadruple anti-tuberculosis drugs; Refractory tuberculous meningitis; Nervous system; Extrapulmonary tuberculosis

結(jié)核病雖高發(fā)于肺臟，但亦可在他處發(fā)病，即臨床所稱的“肺外結(jié)核”。當(dāng)人體感染結(jié)核分枝桿菌時，經(jīng)淋巴或血傳播至其他組織，可造成肺外結(jié)核。結(jié)核性腦膜炎正是臨床一類典型的肺外結(jié)核病，癥狀早期隱匿，難以察覺，因此治療難度大[1-2]。中晚期階段，患者會出現(xiàn)腦神經(jīng)障礙、發(fā)熱、頭痛等癥狀，情節(jié)嚴(yán)重者甚至直接損害人體中樞神經(jīng)，具有較高的致殘、致死率[3-4]。針對普通結(jié)核性腦膜炎患者，臨床主流治療方案為“乙胺丁醇+吡嗪酰胺+利福平+異煙肼”四聯(lián)抗結(jié)核藥物治法，但對于難治性結(jié)核性腦膜炎患者，繼續(xù)沿用常規(guī)的四聯(lián)治法收效難以令人滿意。近年來，臨床有研究報道，將莫西沙星運(yùn)用于難治性結(jié)核性腦膜炎疾病治療中，聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治法，能夠取得進(jìn)一步療效[5-6]。為探討該治療模式的可行性，更好地積累臨床用藥經(jīng)驗，筆者選取78例患者作研究對象進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月間我院確診罹患難治性結(jié)核性腦膜炎的78例患者作研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和實驗組，每組各39例。對照組男21例，女18例;年齡30～64歲，平均（47.61±6.48）歲;病程2～10個月，平均（5.81±1.18）個月。實驗組男22例，女17例;年齡32～65歲，平均（48.04±7.15）歲;病程2～11個月，平均（5.83±1.20）個月。本研究已上報本院醫(yī)學(xué)倫理委員會并獲得批準(zhǔn)，兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診罹患難治性結(jié)核性腦膜炎者;②知曉本研究內(nèi)容并自愿被納入組，簽署同意書者;③全程參與研究者;④可耐受相應(yīng)治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患顱內(nèi)腫瘤者;②合并其他嚴(yán)重臟器疾病者;③認(rèn)知功能障礙或精神類疾病者;④嚴(yán)重全身性感染者;⑤妊娠、哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 予四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療：①異煙肼片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020699）口服，0.6 g/（次·d）;②利福平片（常州制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32021677）口服，0.6 g/（次·d）;③吡嗪酰胺片（上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020800）口服，15 mg/kg，1次/d;④鹽酸乙胺丁醇片（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021034）口服，劑量視體重靈活調(diào)整，15 mg/kg，1次/d。

1.2.2 實驗組? 基于對照組治療基礎(chǔ)上加用莫西沙星聯(lián)合治療。鹽酸莫西沙星注射液（成都天臺山制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140125）靜脈滴注，0.4 g/（次·d）;鞏固期改用鹽酸莫西沙星片（拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150015）口服，0.4 g/（次·d）。全體患者均接受為期3個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)? ①優(yōu)：經(jīng)治療，患者腦神經(jīng)障礙、發(fā)熱、頭痛等癥狀徹底消失，腦脊液指標(biāo)處于正常值水平;②良：經(jīng)治療，患者癥狀明顯改善，腦脊液指標(biāo)有所好轉(zhuǎn);③差：經(jīng)治療，但仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至發(fā)生惡化。優(yōu)良率=（優(yōu)+良）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.3.2 腦脊液指標(biāo)? ①白細(xì)胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）;②葡萄糖（Glucose，GLU）;③氯化物（Chloride，CL）;④蛋白質(zhì)（Protein，PR）;⑤壓力（Cerebrospinal fluid pressure，CSFP）。其中WBC、GLU、CL經(jīng)光學(xué)顯微鏡檢測，PR經(jīng)全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特公司AU5800）檢測，CSFP經(jīng)腦脊液壓力測量儀（索菲薩SOPHYSA）檢測。

1.3.3 檢測NGF和NSE水平? 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測兩組患者神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒購自默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理所得數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

實驗組優(yōu)良率為97.44%，明顯高于對照組的84.62%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后腦脊液指標(biāo)比較

兩組治療后的WBC、PR、CSFP水平均低于治療前，GLU、CL水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的WBC、GLU、CL、PR、CSFP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，實驗組WBC、PR、CSFP水平低于對照組，GLU、CL水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后NGF、NSE比較

兩組治療后的NGF、NSE水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的NGF、NSE比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，實驗組NGF、NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

當(dāng)人體中樞神經(jīng)受到結(jié)核分枝桿菌感染時，易引發(fā)結(jié)核性腦膜炎，該病屬于典型的肺外結(jié)核病，早期癥狀并不典型，進(jìn)展至中晚期，腦實質(zhì)受損，治療難度大，尤其是難治性患者，自身疾病更危重，常規(guī)治療很難再對此類患者起到良好療效[8-9]。

莫西沙星是近年來一類被廣泛運(yùn)用于難治性結(jié)核性腦膜炎患者的對癥治療藥物，其本身屬于氟喹諾酮類抗生素，具有良好的抗菌療效;同時藥物本身不會與其他抗結(jié)核類藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，藥學(xué)價值突出。該藥本身抗菌譜廣、抑菌功效好，相較于其他傳統(tǒng)抗感染藥物，此藥能有效通過血腦屏障，半衰期長、生物利用度高、藥效突出[10-11]。本研究結(jié)果顯示，基于傳統(tǒng)四聯(lián)治法基礎(chǔ)之上聯(lián)用莫西沙星的實驗組WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE水平均獲顯著改善，治療優(yōu)良率更佳，提示聯(lián)合治療方案的整體療效價值更為突出。

腦脊液中CL隨血漿中CL變化而產(chǎn)生波動，難治性結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液CL濃度多為低表達(dá);如GLU濃度下降，一般與中樞系統(tǒng)受致病菌感染，破壞細(xì)胞釋放大量GLU分解酶有關(guān);PR水平上升，提示機(jī)體血腦屏障受損，WBC增加[12]。聯(lián)合治療下，實驗組GLU水平更高，表明該聯(lián)合治療方案可進(jìn)一步提升患者腦脊液GLU水平，進(jìn)而改善抗菌功效，抑制感染進(jìn)一步的惡性進(jìn)展。實驗組CL濃度提升，使機(jī)體滲透壓得以改善，進(jìn)而下調(diào)腦脊液壓力。WBC降低表明病灶炎癥反應(yīng)得以改善。下調(diào)PR濃度，可以更好地保護(hù)患者血腦屏障[13]。多重干預(yù)下進(jìn)一步緩解患者疾病癥狀。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與神經(jīng)元所獨(dú)有的蛋白酶，該指標(biāo)水平變化，被臨床視為神經(jīng)系統(tǒng)損傷監(jiān)測的有效工具。該指標(biāo)水平越高，提示神經(jīng)元損傷程度越嚴(yán)重。NGF為中樞神經(jīng)生長發(fā)育及功能維持的重要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)人體神經(jīng)元發(fā)生損傷時，該指標(biāo)水平會出現(xiàn)一定程度的增長[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組NGF、NSE水平較治療前均有降低，而實驗組降低更為顯著，提示聯(lián)合用藥對于患者的神經(jīng)元修復(fù)價值更高。

潘靜[15]在研究中同樣證實，聯(lián)合治療下實驗組治療有效率更高，且該組各項腦脊液指標(biāo)恢復(fù)更佳，進(jìn)一步佐證本研究結(jié)果的正確性。同時還指出，莫西沙星給藥安全性較高，僅出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，分別為惡心嘔吐與全身無力，進(jìn)一步證實該治療方案的可行性。

綜上所述，難治性結(jié)核性腦膜炎患者接受莫西沙星聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，能夠進(jìn)一步改善機(jī)體腦脊液指標(biāo)，加快神經(jīng)功能恢復(fù)，整體療效好。當(dāng)然，本研究亦存在一定局限性，主要在于研究樣本量納入較少，未來還需進(jìn)一步延長研究時間，以擴(kuò)充樣本量，提升研究客觀性，更好地發(fā)揮臨床指導(dǎo)價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋中立.莫西沙星與四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2019， 22（8）：880-885.

[2] 段諒.莫西沙星輔助治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效及安全性評價[J].世界臨床醫(yī)學(xué)，2019，13（3）：35-36.

[3] 王芙蓉.莫西沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性結(jié)核性腦膜炎臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（27）：169-170.

[4] 張艷輝.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)合綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（8）：149-150.

[5] 張春曉，張崇，曹建璽，等.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（8）：2085-2086.

[6] 馮麗靜，丁艷芳.難治性結(jié)核性腦膜炎采用抗結(jié)核藥物聯(lián)合莫西沙星治療的效果與不良反應(yīng)探究[J].北方藥學(xué)，2019，16（6）：174-175.

[7] 周放.莫西沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效評價[J].北方藥學(xué)，2018，15（4）：105-106.

[8] ?？纵x.莫西沙星與抗結(jié)核藥聯(lián)用綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的效果分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2015，24（11）：52-54.

[9] 胡清亮，張綠浪.四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)合利奈唑胺、莫西沙星對難治性結(jié)核性腦膜炎患者CSF細(xì)胞學(xué)、NSE和NGF及其受體的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，24（15）：1422-1425.

[10] 劉春燕，仵倩紅，杜鵑，等.莫西沙星或左氧氟沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性結(jié)核性腦膜炎療效及安全性對比[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（34）：6717-6720.

[11] 陳宇.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（3）：74-76.

[12] 董辰元，張福全.莫西沙星聯(lián)合抗結(jié)核藥治療難治性結(jié)核性腦膜炎的臨床效果觀察[J].醫(yī)藥前沿，2019，9（24）：33-33.

[13] 張麗紅，韓燕斌.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效觀察[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（38）：7673-7674.

[14] 孔麗.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)合綜合治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效分析[J].中國農(nóng)村衛(wèi)生，2018，11（16）：45-45.

[15] 潘靜.莫西沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療難治性結(jié)核性腦膜炎的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20（5）：104-106.

（收稿日期：2020-08-11）