王龔奮飛 賈林·巴合提 米亞賽爾·阿布來提

[摘要] 目的 探討在難治性結核性腦膜炎患者的臨床治療中采用莫西沙星與四聯(lián)抗結核藥物聯(lián)合治療的可行性。方法 選取2017年1月至2019年12月間我院確診罹患難治性結核性腦膜炎的78例患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和實驗組，每組各39例。對照組采用四聯(lián)抗結核藥予以對癥治療，實驗組基于對照組治療基礎上加用莫西沙星聯(lián)合治療。比較兩組療效、腦脊液指標與神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的差異。 結果 兩組治療后的WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平均低于治療前，GLU、CL水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前兩組的WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，實驗組WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平低于對照組，GLU、CL水平高于對照組，且實驗組治療優(yōu)良率（97.44%）高于對照組（84.62%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 難治性結核性腦膜炎患者接受莫西沙星聯(lián)合四聯(lián)抗結核藥物治療，能夠進一步改善機體腦脊液指標，加快神經(jīng)功能恢復，整體療效好。

[關鍵詞] 莫西沙星;四聯(lián)抗結核藥物;難治性結核性腦膜炎;神經(jīng)系統(tǒng);肺外結核

[Abstract] Objective To analyze the feasibility of moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the clinical treatment of refractory tuberculous meningitis. Methods A total of 78 patients diagnosed with refractory tuberculous meningitis between January 2017 and December 2019 were included as study samples and divided into the experimental group（n=39） and the control group（n=39） according to the random number table method. The control group was treated with quadruple anti-tuberculosis drugs， while the experimental group was additionally treated with moxifloxacin on the basis of the control group. The efficacy， cerebrospinal fluid index， nerve growth factor（NGF） and neuron specific enolase（NSE） were compared between the two groups. Results The levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE in the two groups after treatment were all lower than those before treatment， and the levels of GLU and CL were higher than those before treatment， with statistically significant differences（P<0.05）. White blood cell count（WBC）， glucose（GLU）， chloride（CL）， protein（PR）， pressure（CSFP）， NGF and NSE were compared between the two groups before treatment， and the differences were not statistically significant（P>0.05）. After treatment， the levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE were lower and the levels of GLU and CL were higher in the experimental group than those in the control group， respectively. Moreover， the excellent and good rate of treatment in the experimental group（97.44%） was higher than that in the control group（84.62%）， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion Moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the treatment of patients with refractory tuberculous meningitis can further improve the cerebrospinal fluid index of patients and accelerate their recovery of neurological function， which have a good overall efficacy.

[Key words] Moxifloxacin; Quadruple anti-tuberculosis drugs; Refractory tuberculous meningitis; Nervous system; Extrapulmonary tuberculosis

結核病雖高發(fā)于肺臟，但亦可在他處發(fā)病，即臨床所稱的“肺外結核”。當人體感染結核分枝桿菌時，經(jīng)淋巴或血傳播至其他組織，可造成肺外結核。結核性腦膜炎正是臨床一類典型的肺外結核病，癥狀早期隱匿，難以察覺，因此治療難度大[1-2]。中晚期階段，患者會出現(xiàn)腦神經(jīng)障礙、發(fā)熱、頭痛等癥狀，情節(jié)嚴重者甚至直接損害人體中樞神經(jīng)，具有較高的致殘、致死率[3-4]。針對普通結核性腦膜炎患者，臨床主流治療方案為“乙胺丁醇+吡嗪酰胺+利福平+異煙肼”四聯(lián)抗結核藥物治法，但對于難治性結核性腦膜炎患者，繼續(xù)沿用常規(guī)的四聯(lián)治法收效難以令人滿意。近年來，臨床有研究報道，將莫西沙星運用于難治性結核性腦膜炎疾病治療中，聯(lián)合四聯(lián)抗結核藥物治法，能夠取得進一步療效[5-6]。為探討該治療模式的可行性，更好地積累臨床用藥經(jīng)驗，筆者選取78例患者作研究對象進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月間我院確診罹患難治性結核性腦膜炎的78例患者作研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和實驗組，每組各39例。對照組男21例，女18例;年齡30～64歲，平均（47.61±6.48）歲;病程2～10個月，平均（5.81±1.18）個月。實驗組男22例，女17例;年齡32～65歲，平均（48.04±7.15）歲;病程2～11個月，平均（5.83±1.20）個月。本研究已上報本院醫(yī)學倫理委員會并獲得批準，兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①確診罹患難治性結核性腦膜炎者;②知曉本研究內(nèi)容并自愿被納入組，簽署同意書者;③全程參與研究者;④可耐受相應治療者。

排除標準：①罹患顱內(nèi)腫瘤者;②合并其他嚴重臟器疾病者;③認知功能障礙或精神類疾病者;④嚴重全身性感染者;⑤妊娠、哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 予四聯(lián)抗結核藥物治療：①異煙肼片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H44020699）口服，0.6 g/（次·d）;②利福平片（常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32021677）口服，0.6 g/（次·d）;③吡嗪酰胺片（上海信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020800）口服，15 mg/kg，1次/d;④鹽酸乙胺丁醇片（北京曙光藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H11021034）口服，劑量視體重靈活調(diào)整，15 mg/kg，1次/d。

1.2.2 實驗組? 基于對照組治療基礎上加用莫西沙星聯(lián)合治療。鹽酸莫西沙星注射液（成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140125）靜脈滴注，0.4 g/（次·d）;鞏固期改用鹽酸莫西沙星片（拜耳醫(yī)藥保健股份公司，批準文號：國藥準字J20150015）口服，0.4 g/（次·d）。全體患者均接受為期3個月的治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1療效判定標準? ①優(yōu)：經(jīng)治療，患者腦神經(jīng)障礙、發(fā)熱、頭痛等癥狀徹底消失，腦脊液指標處于正常值水平;②良：經(jīng)治療，患者癥狀明顯改善，腦脊液指標有所好轉(zhuǎn);③差：經(jīng)治療，但仍未達上述標準，甚至發(fā)生惡化。優(yōu)良率=（優(yōu)+良）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.3.2 腦脊液指標? ①白細胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）;②葡萄糖（Glucose，GLU）;③氯化物（Chloride，CL）;④蛋白質(zhì)（Protein，PR）;⑤壓力（Cerebrospinal fluid pressure，CSFP）。其中WBC、GLU、CL經(jīng)光學顯微鏡檢測，PR經(jīng)全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特公司AU5800）檢測，CSFP經(jīng)腦脊液壓力測量儀（索菲薩SOPHYSA）檢測。

1.3.3 檢測NGF和NSE水平? 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測兩組患者神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor，NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒購自默沙克生物科技有限公司，嚴格按照說明書標準執(zhí)行操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理所得數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

實驗組優(yōu)良率為97.44%，明顯高于對照組的84.62%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后腦脊液指標比較

兩組治療后的WBC、PR、CSFP水平均低于治療前，GLU、CL水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療前的WBC、GLU、CL、PR、CSFP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，實驗組WBC、PR、CSFP水平低于對照組，GLU、CL水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后NGF、NSE比較

兩組治療后的NGF、NSE水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療前的NGF、NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，實驗組NGF、NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

當人體中樞神經(jīng)受到結核分枝桿菌感染時，易引發(fā)結核性腦膜炎，該病屬于典型的肺外結核病，早期癥狀并不典型，進展至中晚期，腦實質(zhì)受損，治療難度大，尤其是難治性患者，自身疾病更危重，常規(guī)治療很難再對此類患者起到良好療效[8-9]。

莫西沙星是近年來一類被廣泛運用于難治性結核性腦膜炎患者的對癥治療藥物，其本身屬于氟喹諾酮類抗生素，具有良好的抗菌療效;同時藥物本身不會與其他抗結核類藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，藥學價值突出。該藥本身抗菌譜廣、抑菌功效好，相較于其他傳統(tǒng)抗感染藥物，此藥能有效通過血腦屏障，半衰期長、生物利用度高、藥效突出[10-11]。本研究結果顯示，基于傳統(tǒng)四聯(lián)治法基礎之上聯(lián)用莫西沙星的實驗組WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE水平均獲顯著改善，治療優(yōu)良率更佳，提示聯(lián)合治療方案的整體療效價值更為突出。

腦脊液中CL隨血漿中CL變化而產(chǎn)生波動，難治性結核性腦膜炎患者腦脊液CL濃度多為低表達;如GLU濃度下降，一般與中樞系統(tǒng)受致病菌感染，破壞細胞釋放大量GLU分解酶有關;PR水平上升，提示機體血腦屏障受損，WBC增加[12]。聯(lián)合治療下，實驗組GLU水平更高，表明該聯(lián)合治療方案可進一步提升患者腦脊液GLU水平，進而改善抗菌功效，抑制感染進一步的惡性進展。實驗組CL濃度提升，使機體滲透壓得以改善，進而下調(diào)腦脊液壓力。WBC降低表明病灶炎癥反應得以改善。下調(diào)PR濃度，可以更好地保護患者血腦屏障[13]。多重干預下進一步緩解患者疾病癥狀。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞與神經(jīng)元所獨有的蛋白酶，該指標水平變化，被臨床視為神經(jīng)系統(tǒng)損傷監(jiān)測的有效工具。該指標水平越高，提示神經(jīng)元損傷程度越嚴重。NGF為中樞神經(jīng)生長發(fā)育及功能維持的重要調(diào)節(jié)因子，當人體神經(jīng)元發(fā)生損傷時，該指標水平會出現(xiàn)一定程度的增長[14]。本研究結果顯示，兩組NGF、NSE水平較治療前均有降低，而實驗組降低更為顯著，提示聯(lián)合用藥對于患者的神經(jīng)元修復價值更高。

潘靜[15]在研究中同樣證實，聯(lián)合治療下實驗組治療有效率更高，且該組各項腦脊液指標恢復更佳，進一步佐證本研究結果的正確性。同時還指出，莫西沙星給藥安全性較高，僅出現(xiàn)2例不良反應，分別為惡心嘔吐與全身無力，進一步證實該治療方案的可行性。

綜上所述，難治性結核性腦膜炎患者接受莫西沙星聯(lián)合四聯(lián)抗結核藥物治療，能夠進一步改善機體腦脊液指標，加快神經(jīng)功能恢復，整體療效好。當然，本研究亦存在一定局限性，主要在于研究樣本量納入較少，未來還需進一步延長研究時間，以擴充樣本量，提升研究客觀性，更好地發(fā)揮臨床指導價值。

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（收稿日期：2020-08-11）