魏興隨，魏義勝，胡振杰，崔靜文

（鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州450000）

顱腦損傷為臨床常見外傷,依據(jù)顱腦解剖部位常分為頭皮損傷、顱骨損傷以及腦損傷，其可單獨(dú)存在或與其他損傷復(fù)合存在,以意識(shí)障礙、頭痛、嘔吐、瞳孔散大等為主要臨床表現(xiàn)，本病患者具有臨床轉(zhuǎn)歸差及病死率高等特點(diǎn),是全球范圍內(nèi)常見公共衛(wèi)生問題[1]。開顱術(shù)是目前顱腦損傷患者行之有效的治療手段，手術(shù)治療以救治患者生命、恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能以及降低死亡率和傷殘率為主要目標(biāo),開顱術(shù)雖可有效救治顱腦損傷患者生命并恢復(fù)患者自主意識(shí)等,但同時(shí)存在諸多并發(fā)癥且預(yù)后不理想的缺點(diǎn)[2]。相關(guān)研究指出，測(cè)定血清生物學(xué)標(biāo)志物水平可有效地反映顱腦損傷患者病情變化以及術(shù)后轉(zhuǎn)歸，血清血管細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）在顱腦損傷患者神經(jīng)功能評(píng)估方面有一定的作用[3]；基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的主要蛋白酶,在繼發(fā)性顱腦損傷后血管再生、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[4]；S100β蛋白（S100β）可特異性地評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害程度，對(duì)判斷重型顱腦外傷患者病情的變化具有重要意義[5]。本文旨在探究血清ICAM-1、MMP-9及S100 β水平與顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2016年1月-2018年1月本院收治的98例顱腦損傷患者（觀察組）及同期在本院體檢的35名健康志愿者（健康組）的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床資料完整；⑵入院后經(jīng)顱腦CT或MRI掃描檢查確診為顱腦損傷；⑶有開顱手術(shù)治療適應(yīng)證；⑷發(fā)病至入院時(shí)間≤24h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并有肝臟、脾臟破裂和四肢多發(fā)骨折；⑵合并有惡性腫瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病史；⑶近期有手術(shù)和嚴(yán)重外傷史；⑷合并有嚴(yán)重貧血及出血性疾病者。觀察組98例,男性42例,女性56例，年齡28～72歲，平均年齡（45.12±3.16）歲，出血量34～55ml，平均（43.02±3.03）ml，發(fā)病至手術(shù)時(shí)間8～21h，平均（16.24±3.11）h；健康組35名,男性12名，女性23名，年齡29～70歲，平均年齡（42.98±2.98）歲；兩組性別、年齡基線資料相比較無明顯差異(P＞0.05),具有可比性。觀察組患者均實(shí)施開顱手術(shù)治療。

1.2 方法

1.2.1血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平檢測(cè)納入研究對(duì)象入院時(shí)即刻使用抗凝采集血管（0.1mol/L草酸鈉抗凝，與血液按1：9比例使用）收集患者靜脈血，常規(guī)離心分離血漿后，放置于低溫（-80℃）處保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組研究對(duì)象血清中ICAM-1、MMP-9及S100β水平，試劑盒均由晶美生物試劑公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.2 分組方法 采用格拉斯哥昏迷評(píng)分量表(GCS評(píng)分)[6]將98例患者分為重度組(GCS評(píng)分：3～8分，n=50)、輕度組（GCS評(píng)分：9～15分，n=48）。

1.2.3 預(yù)后隨訪 術(shù)后對(duì)觀察組患者隨訪3個(gè)月，對(duì)顱腦損傷預(yù)后恢復(fù)情況進(jìn)行格拉斯哥結(jié)局量表（GOS）[7]分級(jí)評(píng)估，死亡=1級(jí)，植物生存，長(zhǎng)期昏迷，呈去皮質(zhì)或去腦強(qiáng)直狀態(tài)=2級(jí)，重殘且需他人照顧=3級(jí)，中殘但生活可自理=4級(jí)，生活自理能力良好，成人可工作學(xué)習(xí)=5級(jí)，其中1～3級(jí)為預(yù)后不良（n=57），4～5級(jí)為預(yù)后良好（n=41）。

1.3 觀察指標(biāo)⑴血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系；⑵預(yù)后良好組和預(yù)后不良組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較；⑶血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系。⑷顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)估的ROC曲線分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS20.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料采取率（%）表示，組間對(duì)比行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料（±s）表示，組間對(duì)比行獨(dú)立樣本t值檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，采用工作特征曲線（ROC）分析血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平等對(duì)顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估價(jià)值,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較 重度組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平較輕度組、健康組明顯高，輕度組也明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組、健康組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較（±s）

表1 觀察組、健康組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較（±s）

組別 血清ICAM-1（μg/L）重度組（n=50）輕度組（n=48）健康組（n=35）F P 598.25±59.23 392.57±38.52 102.13±21.32 1281.206＜0.001 MMP-9（μg/mL）S100β（μg/L）95.77±8.85 59.92±6.26 22.98±2.85 1202.087＜0.001 2.25±0.22 1.58±0.16 0.04±0.02 1853.452＜0.001

2.2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 預(yù)后良好組性別、年齡、出血量、顱腦損傷類型、文化程度與預(yù)后不良組相較無明顯差異(P＞0.05)；預(yù)后良好組發(fā)病至手術(shù)時(shí)間較預(yù)后不良組明顯縮短，入院時(shí)GCS評(píng)分較預(yù)后不良組明顯高，差異顯著（P＜0.05），見表2。

2.3 術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系 預(yù)后不良組術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平較預(yù)后良好組明顯高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的ROC曲線分析術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病至手術(shù)時(shí)間在評(píng)估顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸中的ROC曲線下面積較高，見表4和圖1、圖2。

3 討論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)每年顱腦損傷患者中約有10余萬人死亡,約30萬人存在不同程度殘疾,存活者絕大多數(shù)遺留有不同程度癱瘓、失語以及感覺障礙等,我國顱腦損傷發(fā)生率和致殘率較西方一些發(fā)達(dá)國家明顯高,顱腦損傷患者的開顱術(shù)在各級(jí)醫(yī)院逐漸普及,但開顱術(shù)后患者轉(zhuǎn)歸仍不理想,不少患者術(shù)后存在意識(shí)障礙、自主生活能力受限等[6-8]。GCS評(píng)分量表和影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)顱腦損傷患者病情評(píng)估及預(yù)后判斷存在較大的局限性,比如鎮(zhèn)靜劑及肌松劑的應(yīng)用會(huì)影響GCS評(píng)分的判斷，生命體征不穩(wěn)定則會(huì)影響影像學(xué)檢查結(jié)果；目前采用血清標(biāo)志物以有效評(píng)估顱腦損傷患者腦細(xì)胞損傷程度成為研究重點(diǎn)。早期李季林[9]等文獻(xiàn)報(bào)告對(duì)顱腦損傷后血清中MMP-9、S100β蛋白表達(dá)情況與顱腦損傷嚴(yán)重程度及腦水腫相關(guān)性進(jìn)行研究，,結(jié)果表明血清中S-100β和MMP-9蛋白測(cè)定可作為判斷顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，為本病患者制訂救治方案提供指導(dǎo)；國外學(xué)者研究也證實(shí)，血清MMP-9、S100β在顱腦損傷病情評(píng)估中有一定的積極作用[10,11]；另一項(xiàng)文獻(xiàn)則表明ICAM-1在細(xì)胞間信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用[12]。

表2 預(yù)后良好和預(yù)后不良患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表2 預(yù)后良好和預(yù)后不良患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

分類 預(yù)后良好（n=41）預(yù)后不良（n=57） x2/t值 P值性別年齡出血量發(fā)病至手術(shù)時(shí)間顱腦損傷類型（男/女）（歲）（mL）（h）硬膜外血腫局限性腦挫裂傷腦挫裂傷合并腦內(nèi)血腫和或硬膜下血腫0.350 1.302 0.063 7.189 0.600 0.554 0.196 0.950 0.000 0.741入院時(shí)GCS評(píng)分文化程度（分）初中及以下大專及本科碩士及以上19/22 45.83±3.20 42.98±3.18 10.98±2.13 12 11 8 9.98±1.21 14 10 7 23/34 44.98±3.26 43.02±3.11 15.03±3.12 23 16 18 6.11±1.18 22 20 15 15.847 0.371 0.000 0.831

表3 術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系（±s）

表3 術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系（±s）

組別 ICAM-1（μg/L）預(yù)后良好（n=41）預(yù)后不良（n=57）t P 518.58±49.26 598.52±59.38 7.048 0.000 MMP-9（μg/ml）80.37±6.22 96.71±8.35 10.588 0.000 S100β（μg/L）2.21±0.13 2.59±0.16 12.518 0.000

表4 顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的ROC曲線分析

圖1 術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平評(píng)估開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的ROC曲線圖

圖2 發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、入院時(shí)GCS評(píng)分評(píng)估開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的ROC曲線圖

在以往文獻(xiàn)基礎(chǔ)上同時(shí)結(jié)合臨床實(shí)踐,本文對(duì)98例顱腦損傷病例患者展開臨床回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：重度組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平＞輕度組＞健康組，提示血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平可有效地評(píng)估顱腦損傷患者病情嚴(yán)重的程度,這與早期學(xué)者的研究報(bào)告大體上一致[13]。此外，與預(yù)后不良組相較，預(yù)后良好組發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、入院時(shí)GCS評(píng)分明顯短、高,術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平明顯低,術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病至手術(shù)時(shí)間在評(píng)估顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸中的ROC曲線下面積較高，術(shù)前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病時(shí)間至手術(shù)時(shí)間可有效地評(píng)估顱腦損傷患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況。長(zhǎng)期臨床實(shí)踐表明顱腦損傷患者在腦損傷24h內(nèi)應(yīng)盡快送往醫(yī)院救治,其中發(fā)病時(shí)間至手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短往往決定了腦損傷嚴(yán)重程度和患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸，這與早期文獻(xiàn)研究觀點(diǎn)一致[14]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出，顱腦損傷時(shí)機(jī)體啟動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，如啟動(dòng)炎性反應(yīng)以及擴(kuò)張腦部血管等,繼而對(duì)腦組織缺血、缺氧狀況進(jìn)行改善，這對(duì)腦組織損傷的恢復(fù)有積極作用[15]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族，其主要參與細(xì)胞間信號(hào)傳遞,在免疫細(xì)胞激活及通過中發(fā)揮重要作用，ICAM-1作為介導(dǎo)黏附的關(guān)鍵因素,在炎性反應(yīng)中可明顯促進(jìn)炎性細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入周圍組織，釋放細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，加劇腦組織損傷，已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)ICAM-1水平與顱腦損傷病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16]，術(shù)前ICAM-1水平是顱腦損傷患者開顱術(shù)后轉(zhuǎn)歸的有效評(píng)估指標(biāo)。MMP-9是一種促炎蛋白酶,在顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要作用,腦出血后血腫直接壓迫附近腦組織以及小血管,致使局部血流量降低、組織細(xì)胞缺血缺氧，從而激活MMPs系統(tǒng)，其中MMP-9可降解Ⅳ型膠原、層粘連蛋白以及纖粘連蛋白（均為腦血管基底膜的重要組成成分）,引起血管通透性增高及血-腦屏障的破壞,導(dǎo)致大量炎性物質(zhì)滲出并進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)[17]；既往研究報(bào)告表明，在腦損傷急性期，炎性反應(yīng)被啟動(dòng)后可致血腫局部MMP-9表達(dá)水平升高，提示血清MMP-9高表達(dá)與顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后（血腫周圍神經(jīng)元死亡）密切相關(guān)[18]。S100β屬于小膠質(zhì)細(xì)胞蛋白家族的一種酸性鈣結(jié)合蛋白，在哺乳動(dòng)物神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星型細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞中特異性存在,正常表達(dá)水平的S100β有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用,一旦S100β表達(dá)水平升高則具有神經(jīng)毒性作用,在顱腦損傷患者的病程中,S100β蛋白被大量釋放,刺激各類腦細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子以及一氧化氮,繼而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，甚至凋亡，在反映顱腦損傷患者病情嚴(yán)重程度和術(shù)后轉(zhuǎn)歸中有重要價(jià)值[19]。

綜上所述,術(shù)前監(jiān)測(cè)顱腦損傷患者血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平，同時(shí)記錄患者發(fā)病至手術(shù)時(shí)間,可早期預(yù)測(cè)患者病情嚴(yán)重程度及術(shù)后腦損傷程度及神經(jīng)功能恢復(fù)情況,對(duì)指導(dǎo)臨床制訂合理的治療方案提供參考。