吳景艷，鄒 娟，薛秀珍*

(1 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗病房，洛陽 471000；2 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，鄭州 450014)

甲狀腺功能減退癥是指人體甲狀腺功能下降或者甲狀腺激素合成分泌不足，主要表現(xiàn)為全身代謝功能降低[1]。妊娠合并甲狀腺疾病較為常見，伴有臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)病率在0.4%左右，伴有亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)病率在2.5%左右[2]。妊娠期間，孕婦對甲狀腺需求增加，若甲狀腺激素合成不足更容易引起甲狀腺功能減退，臨床表現(xiàn)為疲乏、抑郁、怕冷等；如果不及時治療，將造成糖代謝異常、妊娠期高血壓、胎兒發(fā)育遲緩等[3]。有研究顯示，妊娠女性伴有甲狀腺疾病將增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，并可能造成胎兒神經(jīng)智力的不可逆損害[4]。左甲狀腺素是臨床常用治療甲狀腺激素缺乏的替代治療藥物，相較于甲狀腺素不良反應(yīng)更小，安全性更高[5]?；诖?，本研究采用左甲狀腺素治療妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者，旨在探究其對患者血脂水平及甲狀腺功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年9月本院門診部收治的80例妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[6]中甲狀腺減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 單胎妊娠者。③ 血清促甲狀腺激素(TSH)≥2.5 mIU/L者。④ 游離甲狀腺素(FT4)<11.5 pmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 血液系統(tǒng)疾病者。② 既往甲狀腺疾病史者。③ 急性或慢性感染者。④ 甲狀腺腫瘤或自身免疫性甲狀腺病者。⑤ 日常碘攝入不足者。⑥ 嚴(yán)重精神疾病者。⑦ 心、肝、腦、腎等重要器官嚴(yán)重功能障礙者。⑧ 合并其他妊娠并發(fā)癥者。⑨ 惡性腫瘤者。⑩ 免疫系統(tǒng)疾病者。對本研究藥物過敏患者。孕期額外補(bǔ)充碘劑者。服用激素或免疫抑制劑者。

本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)是否采用左甲狀腺素治療分為治療組及對照組(在所有患者確診后均明確告知患者及家屬服藥相關(guān)信息及不服藥可能產(chǎn)生風(fēng)險，并取得知情同意書)，每組40例。治療組：年齡24～37歲，平均年齡(29.37±2.55)歲；分娩1～3次，平均分娩(1.45±0.17)次；孕周3～11周，平均孕周(7.15±0.74)周。對照組：年齡23～39歲，平均年齡(29.52±2.38)歲；分娩1～3次，平均分娩(1.41±0.16)次；孕周2～11周，平均孕周(7.08±0.72)周。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組年齡、分娩次數(shù)、孕周等基礎(chǔ)資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，均衡性良好。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)治療：根據(jù)孕婦體質(zhì)等制定飲食攝入方案及運動計劃，限制攝入膽固醇類食物，適當(dāng)補(bǔ)充碘鹽及維生素B12。

治療組在對照組基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉片(Merk Serono GmbH,國藥準(zhǔn)字J20160065,規(guī)格50 μg×100片)治療：根據(jù)患者TSH水平選擇劑量，基礎(chǔ)血清TSH低于 5 mIU/L 者劑量為50 μg/d，基礎(chǔ)血清TSH在5～8 mIU/L者劑量為75 μg/d，基礎(chǔ)血清TSH高于8 mIU/L者劑量為100 μg/d。根據(jù)患者甲狀腺功能改變調(diào)整劑量，當(dāng)患者血清TSH達(dá)標(biāo)后可維持劑量50～200 μg/d(妊娠早期血清TSH目標(biāo)為0.3～2.5 mIU/L，妊娠中晚期血清TSH目標(biāo)為0.3～3.0 mIU/L)。

兩組患者均治療至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1孕婦甲狀腺功能和葉酸水平

在治療前和治療后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者甲狀腺功能，包括TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)；采用同位素放射免疫法檢測兩組患者葉酸(FA)水平。

1.3.2孕婦血脂水平

在治療前和治療后通過酶法檢測兩組患者血脂水平，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。

1.3.3孕婦血管內(nèi)皮功能

在治療前和治療后通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血管內(nèi)皮功能，包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)；采用彩色多普勒超聲檢測兩組患者內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張百分率(FMD%)。

1.3.4新生兒甲狀腺功能

分娩時在胎盤剝離前抽取兩組新生兒臍帶血進(jìn)行甲狀腺功能檢測，包括TSH、FT4、FT3。

1.3.5妊娠并發(fā)癥

統(tǒng)計兩組患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，包括妊娠期高血壓、糖代謝異常、膽汁淤積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 孕婦甲狀腺功能和FA水平

治療前，兩組孕婦甲狀腺功能和FA水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，治療組FT4、FT3、FA水平高于對照組，TSH水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦甲狀腺功能和FA水平比較

2.2 孕婦血脂水平

治療前，兩組孕婦血脂水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，治療組TG、TC、LDL水平低于對照組，HDL水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦血脂水平比較

2.3 孕婦血管內(nèi)皮功能

治療前，兩組孕婦血管內(nèi)皮功能無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，治療組ET-1水平低于對照組，NO、FMD%水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組孕婦血管內(nèi)皮功能比較

2.4 新生兒甲狀腺功能

治療組新生兒TSH水平低于對照組(P<0.05)，兩組新生兒FT4、FT3水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組新生兒甲狀腺功能比較

2.5 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率

治療組糖代謝異常發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，兩組妊娠期高血壓及膽汁淤積發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較n=40，n(%)

3 討論

孕婦妊娠期間激素及代謝會發(fā)生改變，其中甲狀腺及相關(guān)內(nèi)分泌的變化主要表現(xiàn)為：雌激素刺激血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白上升；妊娠早期上升的人絨毛膜促性腺激素導(dǎo)致血清甲狀腺素上升；腎臟碘清除率提高導(dǎo)致母嬰對碘的需求量增加[7-8]。妊娠會影響孕婦甲狀腺功能，孕婦甲狀腺功能異常也會給胎兒帶來不良影響。甲狀腺激素受體及TSH受體參與子宮內(nèi)膜分化及胚胎植入過程，可調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白交互作用，在胚胎早期發(fā)育中十分關(guān)鍵，甲狀腺功能減退或功能亢進(jìn)均可能引起母嬰不良并發(fā)癥[9]。有研究顯示[10]，妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者出現(xiàn)胎盤早剝及早產(chǎn)的風(fēng)險分別是健康孕婦的 3倍、2倍。左甲狀腺素是一種外源性甲狀腺素補(bǔ)充劑，可與三碘甲狀腺原氨酸受體相結(jié)合，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮類似于甲狀腺素的生物學(xué)功能[11]。

TSH是反映甲狀腺功能的重要指標(biāo)，當(dāng)甲狀腺激素分泌不足時，對TSH的負(fù)反饋抑制減弱，造成血清中TSH水平上升。本研究中，治療組TSH水平低于對照組，F(xiàn)T4、FT3水平高于對照組，說明左甲狀腺素可有效改善患者甲狀腺功能，這與周曉麗等[12]研究結(jié)果相符。胎兒在妊娠早期的甲狀腺激素主要來自母體，故孕婦甲狀腺功能狀態(tài)與胎兒生長發(fā)育關(guān)系緊密。本研究中，治療組新生兒TSH水平低于對照組，表明左甲狀腺素可通過調(diào)節(jié)母體甲狀腺功能，進(jìn)而影響胎兒TSH水平。

FA是水溶性維生素，在合成蛋白質(zhì)及細(xì)胞分裂生長過程中均有重要作用，可促進(jìn)機(jī)體形成正常紅細(xì)胞，缺乏時可能引起胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形[13]。張前進(jìn)等[14]研究結(jié)果顯示，妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者血清FA水平與TSH呈負(fù)相關(guān)，表明TSH水平異常將影響FA水平。本研究中，治療組FA水平更高，提示左甲狀腺素可通過調(diào)節(jié)TSH水平以提高FA水平。

血管中的內(nèi)皮細(xì)胞可生成生物活性物質(zhì)，以調(diào)節(jié)血管舒張情況。若內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，將導(dǎo)致細(xì)胞增殖及基質(zhì)沉淀，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化形成[15]。人體內(nèi)的血管內(nèi)皮功能受損有內(nèi)皮依賴性血漿纖溶活性降低及內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙，其中NO及ET-1是關(guān)鍵的活性物質(zhì)[16]。NO具有舒張血管功能，ET-1則可以收縮血管，兩者失衡時將引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[17]。本研究中，治療組ET-1水平低于對照組，NO、FMD%水平高于對照組，表明左甲狀腺素可改善患者血管內(nèi)皮功能。

甲狀腺素對脂肪代謝有調(diào)節(jié)作用，故甲狀腺功能減退癥會造成患者體內(nèi)血脂代謝紊亂。血脂異常將通過加速氧化應(yīng)激、增加血液黏稠度及誘導(dǎo)形成血栓等引起胎盤血管出現(xiàn)病變，從而造成妊娠不良結(jié)局。本研究中，治療組血脂水平改善更明顯，提示左甲狀腺素可通過調(diào)節(jié)甲狀腺功能以平衡血脂水平。孟紅娟[18]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過左甲狀腺素治療后患者血脂水平有所改善，與本研究結(jié)果一致。本研究中，治療組糖代謝異常并發(fā)癥發(fā)生率更低，分析原因可能為血脂代謝與糖代謝有關(guān)，通過服用左甲狀腺素平衡血脂代謝以改善糖代謝。

綜上所述，左甲狀腺素可有效改善妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者的血脂水平、血管內(nèi)皮情況及甲狀腺功能，調(diào)節(jié)新生兒甲狀腺功能并減少妊娠期間并發(fā)癥發(fā)生率。