周金和，葉志青

(武漢市第六醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430015)

胃癌是臨床中常見的消化道惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、轉(zhuǎn)移率高、死亡率高等特點。由于早期胃癌缺乏特異性征象，檢出率較低，所以70%以上患者被確診時已發(fā)展至晚期，甚至失去手術(shù)治療機會[1]。對于無法進行手術(shù)治療的晚期胃癌患者，一般實施聯(lián)合化療以延長患者生命，但療效有限[2]。沙利度胺是一種抗血管生成藥物，可通過抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，此外，沙利度胺還能增強免疫細胞活性，提高機體免疫力，抑制腫瘤惡化[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能增強結(jié)腸癌放療療效，安全性較高。本研究探討沙利度胺聯(lián)合放療方案治療晚期胃癌的臨床療效及安全性，為晚期胃癌治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年7月至2018年7月我院收治的89例老年晚期胃癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實為晚期胃癌；②年齡≥60歲；③無法進行手術(shù)治療；④無放療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等器官功能障礙；②具有血栓病史；③預(yù)計生存期<3個月；④隨訪資料不完整。根據(jù)患者自愿原則分為觀察組(n=47)和對照組(n=42)。觀察組男29例，女18例，年齡60～75歲[(67.27±4.28)歲]，腺癌32例，印戒細胞癌7例，鱗腺癌6例，未分化癌2例，受累器官：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移3例。對照組男25例，女17例，年齡60～77歲[(67.76±4.61)歲]，腺癌31例，印戒細胞癌6例，鱗腺癌4例，未分化癌1例，受累器官：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移3例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法對照組均采用調(diào)強放療技術(shù)治療，患者仰臥，雙手抱頭，采用螺旋CT連續(xù)掃描定位，層厚5 mm。根據(jù)入院時胃鏡檢查結(jié)果、腹部CT檢查結(jié)果，將腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)、計劃靶區(qū)及淋巴引流區(qū)勾畫出來，6 MV X射線照射，照射劑量2.0 Gy/次，分25次完成，每周5次，共5周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上同時服用沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32026129)治療。首周服用劑量為100 mg/d，第2周至放療結(jié)束，服用劑量為200 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效判定：采用實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]評價臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，并維持4周以上不出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，并維持4周以上不出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小50%以上或增大25%以內(nèi)；病變進展(PD)：腫瘤體積增大25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。治療有效率=(CR+PR)%，疾病控制率=(CR+PR+SD)%。②血管生成相關(guān)指標(biāo)檢測：治療前后采集患者空腹靜脈血2～3 ml，3000 rpm離心10 min后，吸取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)水平，VEGF酶聯(lián)免疫吸測定試劑盒購自上海博湖生物科技有限公司，NRP-1酶聯(lián)免疫吸測定試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司。③生活質(zhì)量評價：治療前后采用卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評價患者生活質(zhì)量，滿分100分，分數(shù)越高代表患者生活質(zhì)量越高。④不良反應(yīng)：包括乏力、嗜睡、惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少及肝功能異常等。不良反應(yīng)分級根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)[6]評價。治療后進行為期12個月的隨訪，統(tǒng)計兩組總生存期和無進展生存期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan Merier分析，組間比較采用Log-rank檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組疾病治療有效率和疾病控制率均高于對照組(χ2分別為4.796，6.053，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組VEGF及NRP-1水平比較兩組治療前VEGF、NRP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組VEGF、NRP-1水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組VEGF及NRP-1水平比較 (μg/L)

2.3 兩組生活質(zhì)量比較治療前兩組KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，觀察組KPS評分高于對照組，(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分比較 (分)

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較兩組不良發(fā)應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較

2.5 兩組隨訪情況比較中位總生存時間觀察組為11個月，對照組為7個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。中位無進展生存時間觀察組為8個月，對照組為5個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖1 兩組總生存期Kaplan Merier生存曲線分析

圖2 兩組無進展生存期Kaplan Merier生存曲線分析

3 討論

胃癌是世界第四大常見癌癥，是第二大癌癥死亡原因[7]。發(fā)展中國家胃癌新發(fā)病例占所有胃癌新發(fā)病例的70%以上。中國胃癌發(fā)病例數(shù)占全球胃癌發(fā)病的42.6%，死亡例數(shù)占全球胃癌死亡例數(shù)的45.0%，是胃癌高發(fā)國家[8]。近些年，盡管我國胃癌發(fā)病率、死亡率有下降趨勢，但由于我國人口基數(shù)龐大，且老齡化嚴重，胃癌造成的社會經(jīng)濟負擔(dān)仍然很大。來院檢查確診的胃癌患者以晚期為主，無法采取手術(shù)治療，只能通過中醫(yī)藥、放化療來延長患者生命。

胃部具有特殊的病理學(xué)特點及解剖結(jié)構(gòu)，所以對放療敏感性有限。照射量較低無法將癌細胞殺滅，而照射量過高時，癌細胞雖能被殺滅，但周圍正常組織也會受到損傷[9]。隨著放療技術(shù)不斷發(fā)展，不同病理類型的胃癌采用放療均取得較好療效，如李敬霞等[10]研究顯示，老年局部晚期胃癌患者采用替吉奧聯(lián)合放療治療臨床療效明顯優(yōu)于單純的替吉奧治療，不良反應(yīng)也在可控范圍內(nèi)，認為放療在晚期胃癌中的作用不可替代。

沙利度胺為谷氨酸衍生物，有研究顯示，沙利度胺能抑制腫瘤新生血管生成，進而影響腫瘤生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)概率，并且對患者睡眠、食欲及生活質(zhì)量具有改善作用[11]。本研究沙利度胺聯(lián)合放療治療老年晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，觀察組臨床治療有效率及疾病控制率均明顯高于對照組，治療后生活質(zhì)量高于對照組，治療后1年內(nèi)總生存期、無進展生存期均優(yōu)于對照組，提示沙利度胺聯(lián)合放療能提高治療療效，改善生活質(zhì)量及預(yù)后，與預(yù)期結(jié)果一致。

VEGF又被稱為血管通透因子(VPF)，具有高度的特異性，其功能是促進細胞外基質(zhì)變性、增加血管通透性、促進血管內(nèi)皮細胞遷移增殖、誘導(dǎo)血管形成[12]。NRP-1是一種功能性受體，在多種癌細胞中均有表達，通常情況下，NRP-1的高表達可引起腫瘤血管的生成及腫瘤的發(fā)生。NRP-1主要通過與VEGF及其他促血管生成因子相互作用發(fā)揮其功能[13]。除此之外，NRP-1還與腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲、分級分期具有一定的關(guān)聯(lián)。腫瘤新生血管生成是腫瘤惡化的基礎(chǔ)，腫瘤組織分泌VEGF后，轉(zhuǎn)化為VEGF165活性形式，通過與相應(yīng)受體結(jié)合加速腫瘤增殖。NRP-1是VEGF的共受體，VEGF與VEGF-2的結(jié)合由NRP-1調(diào)控。NRP-1在胃癌組織中呈高表達，起到加強內(nèi)皮細胞趨化，誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用[14，15]。與之相反，NRP-1在與Sema家族成員結(jié)合時起抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤增殖的作用。沙利度胺具有抑制腫瘤血管生成的作用，而VEGF及NRP-1在胃癌組織中則可促進腫瘤血管生成。本研究結(jié)果顯示，沙利度胺聯(lián)合放療治療的胃癌患者相較于對照組，血清VEGF及NRP-1水平顯著更低，與上述理論一致，同時也說明沙利度胺聯(lián)合放療的治療方法可降低VEGF及NRP-1的血清表達水平。造成該結(jié)果的機制可能是沙利度胺通過降低VEGF的血清表達水平，減少了NRP-1與VEGF的結(jié)合，導(dǎo)致NRP-1與Sema家族結(jié)合增加，使腫瘤血管生成及腫瘤增殖受到抑制，引發(fā)腫瘤包凋亡。而腫瘤癥狀的減輕及腫瘤組織的減少又降低了VEGF及NRP-1的表達水平。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合放療治療老年晚期胃癌患者抑制腫瘤生長，臨床療效較好，患者生活質(zhì)量更高，生存期更長，不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得在臨床治療中推廣。