郭 蕾，王建紅，楊 樹，王多姿，陳鑫瑤，郭富強(qiáng)，

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

頸動(dòng)脈支架置入術(shù) (carotid artery stenting，CAS)具有微創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、避免全麻等優(yōu)點(diǎn)，作為一種治療頸動(dòng)脈狹窄、二級(jí)預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生的方法，現(xiàn)已普遍用于臨床[1]。然而，在CAS術(shù)后規(guī)律服用抗血小板藥物的條件下，頸動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率仍占3%～30%，這不僅嚴(yán)重影響患者預(yù)后，也會(huì)增加患者腦卒中或二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，削弱了CAS治療優(yōu)勢(shì)[2]。研究認(rèn)為ISR的發(fā)生與人體內(nèi)脂代謝紊亂及炎癥生物反應(yīng)相關(guān)，年齡、糖尿病、血脂異常等因素可加速ISR發(fā)生[3]，因此，早期識(shí)別ISR高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)于改善CAS的長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。血漿動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)[4]是血漿甘油三酯(TG)水平與高密度脂蛋白水平(HDL)比值的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，間接表示低密度脂蛋白 (LDL) 直徑，越來越多證據(jù)表明AIP是冠心病及動(dòng)脈粥樣硬化的新型標(biāo)志物，但AIP在評(píng)估頸動(dòng)脈ISR方面尚未見報(bào)道。本研究旨在探討AIP與頸動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年 3月至 2019年12月在四川省人民醫(yī)院行CAS治療的頸動(dòng)脈狹窄患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡超過18歲的成年人。②根據(jù)NASCET原則(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)標(biāo)準(zhǔn)確診為頸動(dòng)脈狹窄且符合CAS治療指南[5]：無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄大于70%；癥狀性頸動(dòng)脈狹窄：6個(gè)月內(nèi)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作或同側(cè)缺血性腦卒中的中重度(50%～99%)頸動(dòng)脈狹窄。③患者及其親屬理解并簽署CAS知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸動(dòng)脈內(nèi)存在嚴(yán)重長(zhǎng)段鈣化病灶；②存在不能處理的巨大動(dòng)脈瘤；③1年內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性的顱內(nèi)出血或者1月內(nèi)發(fā)生大面積腦梗死；④合并嚴(yán)重癡呆患者；⑤造影劑過敏；⑥存在嚴(yán)重心、肝、肺、腎不全。該研究通過了四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[倫理(研)2020年第412號(hào)]。

1.2 方法回顧性分析所有患者性別、年齡、是否為癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、既往高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、外周動(dòng)脈疾病史、吸煙、飲酒史；實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、AIP及術(shù)后6個(gè)月復(fù)查的DSA結(jié)果。ISR定義為支架內(nèi)發(fā)生等于或大于50%的狹窄。AIP=log(TG/HDL-C)[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布采用四分位間距表示，組間計(jì)量資料比較滿足方差齊性者采用t檢驗(yàn)，不滿足方差齊性者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)。采用多元Logistic回歸分析頸動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用ROC曲線分析AIP對(duì)ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較本研究共納入患者266例，男216例，女50例，年齡(69.2 ± 9.6)歲，ISR組35例(13%)，非ISR組231例(87%)。ISR組癥狀性頸動(dòng)脈狹窄及糖尿病患者占比明顯高于非ISR組(P<0.05)，兩組年齡、性別、高血壓病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙、飲酒史、WBC、Hb、PLT、HbA1c、Hcy等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組AIP及血脂水平比較ISR組LDL及AIP 水平高于非再狹窄組(P<0.05)；兩組TC、TG、HDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組AIP及血脂水平比較

2.3 頸動(dòng)脈ISR危險(xiǎn)因素分析糖尿病、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、LDL、AIP是頸動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

2.4 AIP對(duì)于頸動(dòng)脈ISR發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析見圖1，AIP曲線下面積為66.7%(95%CI：0.602～0.732)，當(dāng)AIP 為 0.13 時(shí)對(duì)頸動(dòng)脈ISR預(yù)測(cè)價(jià)值最高，敏感性為81.0%，特異性為44.2%。

圖1 AIP對(duì)頸動(dòng)脈ISR預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線

3 討論

頸動(dòng)脈ISR是由于CAS術(shù)后血管內(nèi)皮繼發(fā)性損傷后平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、刺激炎癥介質(zhì)釋放，促使血管新生內(nèi)膜的形成，從而最終致使ISR發(fā)生，而脂代謝紊亂在其中扮演著重要角色[7]。血漿總膽固醇分為L(zhǎng)DL、極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL三類，其中，小而致密的LDL(sdLDL)作為脂質(zhì)變量，比LDL、VLDL及HDL更適用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度[8]。傳統(tǒng)評(píng)估脂蛋白粒徑分布需要采用梯度凝膠電泳法，該方法不僅對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求高、耗時(shí)長(zhǎng)且不易普及。為簡(jiǎn)化脂蛋白粒徑的評(píng)估方法，2000年Dobiasova等首次發(fā)現(xiàn)了一種利用TG與HDL-C比值的對(duì)數(shù)變換來確定脂蛋白顆粒大小的新參數(shù)，可準(zhǔn)確地估計(jì)sdLDL粒徑，該參數(shù)被稱為AIP，后來其他研究者也證實(shí)了AIP在評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病方面的良好靈敏性與特異性，為臨床工作的開展帶來了便利[9，10]。

目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)AIP與頸動(dòng)脈ISR方面的研究。Fernández-Macías 等[6]通過研究AIP與血清炎癥標(biāo)志物FABP4及ADMA濃度之間存在較強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系已證明AIP可作為潛在的生物標(biāo)志物早期診斷冠心病事件，Garg 等[11]通過回顧性分析276缺血性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)，AIP是唯一與癥狀性頸動(dòng)脈狹窄獨(dú)立相關(guān)的脂質(zhì)參數(shù)，其研究者中癥狀性頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致缺血性腦卒中占31例，而非頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致缺血性腦卒中236例。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ISR組LDL及AIP高于非ISR組，這提示ISR人群存在脂代謝紊亂；通過多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)AIP是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且隨著API值的升高，ISR發(fā)生率會(huì)增加?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)資料，AIP值增高患者頸動(dòng)脈ISR風(fēng)險(xiǎn)增加可能存在以下兩方面的病理生理機(jī)制：一方面，AIP主要用于估算sdLDL粒徑，AIP值越高，代表sdLDL粒徑越小。sdLDL對(duì)LDL受體具有低親和力，因而它具有血流清除速度慢、易發(fā)生氧化修飾、易滲透內(nèi)皮屏障、易被巨噬細(xì)胞清道夫受體攝取等特點(diǎn)。這些特性都能增加平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，從而促進(jìn)新生內(nèi)膜的形成和ISR的發(fā)生[12]。另一方面，巨噬細(xì)胞分為M1型及M2型，M1型巨噬細(xì)胞具有凋亡特征，而M2型巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜上由于存在一種參與囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的跨膜糖蛋白-甘露糖受體C型1(MRC1)，這決定了M2型巨噬細(xì)胞具有較高的吞噬能力。sdLDL可增加M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，加之M2型巨噬細(xì)胞在sdLDL的作用下可誘發(fā)促炎因子組胺的表達(dá)，促進(jìn)IL13、IL10、IL6和IL4等炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致血管通透性增加。因此，M2型巨噬細(xì)胞的高吞噬能力及促炎反應(yīng)共同作用，可進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜的形成、頸動(dòng)脈ISR的發(fā)生[13]。

研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)手段及隨訪時(shí)間的不同可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈ISR發(fā)生率有一個(gè)較大的波動(dòng)。以本研究納排標(biāo)準(zhǔn)、DSA診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪半年為條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISR發(fā)生率達(dá)13%，這一點(diǎn)基本符合既往研究結(jié)果范圍(ISR發(fā)生率占3%～30%)[2]。目前已有許多研究從人群基線特征、既往病史、支架特點(diǎn)、術(shù)后用藥等多方面研究頸動(dòng)脈ISR的危險(xiǎn)因素，但結(jié)果也不盡相同[3]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄及LDL也是頸動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與CREST研究關(guān)于頸動(dòng)脈ISR危險(xiǎn)因素的結(jié)果保持一致[14]。但是CREST研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)頸動(dòng)脈支架術(shù)治療后的患者，女性發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增高，本研究未觀察到這一結(jié)果，這可能與本研究對(duì)象中女性患者所占比例較低有關(guān)，未來需要納入更多性別比相對(duì)平衡的研究來證實(shí)這一點(diǎn)。

既往研究認(rèn)為，冠心病風(fēng)險(xiǎn)隨著AIP取值范圍從負(fù)值到正值的增加而增加，AIP在-0.3～0.1為低風(fēng)險(xiǎn)，0.1～0.24為中等風(fēng)險(xiǎn)，>0.24為高風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究為進(jìn)一步探討AIP對(duì)于頸動(dòng)脈ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)AIP進(jìn)行了ROC曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同于冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，AIP對(duì)頸動(dòng)脈ISR預(yù)測(cè)最佳臨界值為0.13，其敏感性為81.0%，特異性44.2%。這提示AIP在臨床上有一定預(yù)測(cè)CAS患者遠(yuǎn)期發(fā)現(xiàn)ISR的潛在價(jià)值，可作為臨床評(píng)估頸動(dòng)脈ISR的潛在生物標(biāo)志物。

綜上所述，AIP作為測(cè)量sdLDL粒徑的間接指標(biāo)，是頸動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈ISR有一定價(jià)值，有助于臨床醫(yī)生識(shí)別ISR高危人群，對(duì)CAS患者的預(yù)后分層及管理，實(shí)現(xiàn)CAS治療獲益最大化。但本研究也存在不足之處：本研究樣本量較小且兩組之間樣本量有一定差距，但本研究數(shù)據(jù)真實(shí)、客觀且符合方差齊性，符合現(xiàn)實(shí)世界環(huán)境的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)；另外，本研究屬于回顧性研究，未能探討AIP動(dòng)態(tài)變化與頸動(dòng)脈ISR的相關(guān)性，AIP指導(dǎo)臨床決策的最優(yōu)截止值還需未來更多的研究證實(shí)。