李繼波，代金龍，杜向陽(yáng)，呂 楠

(1.安徽省六安市中醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 六安 237001；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200433)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm，IA)破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)最主要的病因，前循環(huán)動(dòng)脈瘤是最常見的IA，約占80%[1，2]。研究表明，對(duì)于破裂出血的IA患者應(yīng)積極手術(shù)治療，經(jīng)翼點(diǎn)入路顯微手術(shù)較血管內(nèi)介入手術(shù)治療前循環(huán)動(dòng)脈瘤術(shù)野更直觀，技術(shù)操作成熟，可術(shù)中清除血腫，術(shù)后復(fù)發(fā)率低。但由于不同患者個(gè)體情況及基礎(chǔ)狀態(tài)的不同，即使采用同一術(shù)式患者的預(yù)后情況也不盡相同，因此若能術(shù)前預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，盡早實(shí)施個(gè)性化治療措施對(duì)臨床治療具有重要意義[3，4]。相關(guān)資料顯示，患者的預(yù)后與年齡、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher評(píng)分等多項(xiàng)因素有關(guān)[5，6]。這些因素對(duì)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后的影響目前已經(jīng)闡明，但鮮有可執(zhí)行的針對(duì)個(gè)體的預(yù)測(cè)方法。本研究基于我院收治的前循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，篩選影響預(yù)后的因素并建立列線圖預(yù)測(cè)模型，旨在為個(gè)體化治療提供依據(jù)，改善其臨床預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年2月至2020年2月六安市中醫(yī)院神經(jīng)外科收治的71例前循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂的患者，所有患者均接受經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至入院時(shí)間≤7d；②病歷數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料及隨訪資料記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)合其他手術(shù)方式治療的患者；②合并肝、腎等重要臟器功能不全者；③合并嚴(yán)重凝血功能障礙者；④合并惡性腫瘤者。完整記錄納入研究患者的臨床資料。71例患者中男21例，女50例，年齡為36～87歲[(61.61±12.33)歲]，臨床多以突發(fā)劇烈頭痛和不同程度意識(shí)障礙為常見表現(xiàn)。術(shù)前Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)26例，Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)7例，V級(jí)1例[7]。改良Fisher評(píng)分1分28例，2分25例，3分12例，4分6例[7]?；颊呋蚣覍倬橥猓狙芯客ㄟ^我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 影像學(xué)檢查CTA檢查：采用美國(guó)GE Light Speed VCT 64排螺旋CT掃描儀，DSA檢查：采用西門子DSA造影機(jī)，均使用碘海醇作為對(duì)比劑。術(shù)前經(jīng)頭顱CT檢查診斷為SAH，并經(jīng)CT血管造影術(shù)(CTA)或數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)檢查診斷為前循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對(duì)影像學(xué)檢查圖像進(jìn)行判讀，測(cè)量并記錄動(dòng)脈瘤位置、數(shù)目、瘤徑及瘤頸(寬頸：頸≥4 mm或體/頸比﹤2，余為窄頸)。71例患者中單發(fā)性動(dòng)脈瘤67例，包括前交通動(dòng)脈瘤21例、后交通動(dòng)脈瘤19例、大腦中動(dòng)脈瘤14例、大腦前動(dòng)脈瘤10例、眼動(dòng)脈瘤3例。多發(fā)性動(dòng)脈瘤4例，包括前交通動(dòng)脈瘤+大腦中動(dòng)脈M1段動(dòng)脈瘤1例，前交通動(dòng)脈瘤+大腦前動(dòng)脈瘤1例，前交通動(dòng)脈瘤+后交通動(dòng)脈瘤1例，雙側(cè)后交通動(dòng)脈瘤1例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者術(shù)前均抽取靜脈血，運(yùn)用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)，Beckman公司)測(cè)定血糖(GLU)，血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]，血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)]，肝功[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)]，腎功[尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]，全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀(美國(guó) Thermo 公司)酶聯(lián)免疫吸附ELISA法測(cè)定白介素-6(Interleukin-6，IL-6)。計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(NLR，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。

1.4 手術(shù)方法患者均氣管插管全麻后行標(biāo)準(zhǔn)翼點(diǎn)入路夾閉動(dòng)脈瘤，其中38例發(fā)病后超早期(≤1 d)手術(shù)，22例早期(>1～3 d)手術(shù)，余11例中期(4d～1 W)手術(shù)治療。經(jīng)翼點(diǎn)入路開顱，切開硬膜后在顯微鏡下，依次銳性分離側(cè)裂池、頸動(dòng)脈池等相關(guān)腦池，并釋放腦脊液，血腫明顯者仔細(xì)吸除蛛網(wǎng)膜下腔積血，暴露動(dòng)脈瘤、載瘤動(dòng)脈及相關(guān)血管，根據(jù)動(dòng)脈瘤的形態(tài)、大小、暴露情況及周圍結(jié)構(gòu)，選擇合適型號(hào)的瘤夾、下夾角度夾閉動(dòng)脈瘤，并檢查瘤夾位置，以免誤夾。關(guān)顱前使用鹽水沖洗蛛網(wǎng)膜下腔，罌粟堿棉片濕敷各級(jí)動(dòng)脈，防治腦血管痙攣。

1.5 隨訪及分組所有患者于術(shù)后6個(gè)月接受隨訪并記錄患者的預(yù)后情況。采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)級(jí)(glasgow outcome scale，GOS)評(píng)估患者預(yù)后[7]。預(yù)后不良者GOS評(píng)級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，預(yù)后良好者GOS評(píng)級(jí)為Ⅳ～Ⅴ級(jí)，以此分為預(yù)后不良及預(yù)后良好組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件、Medcalc 19軟件和R軟件(Windows版3.6.2)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用秩和檢驗(yàn)對(duì)等級(jí)資料、不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行對(duì)比。將兩組對(duì)比有顯著差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，確定獨(dú)立影響因素并建立列線圖，以預(yù)測(cè)前循環(huán)動(dòng)脈瘤破裂患者接受翼點(diǎn)入路夾閉手術(shù)的預(yù)后。列線圖的內(nèi)部驗(yàn)證通過Bootstrap重采樣(1000次)分析進(jìn)行，使用Hosmer-Lemeshow測(cè)試進(jìn)行校準(zhǔn)度分析。利用受試者操作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)分析列線圖的區(qū)分度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果71例患者中，GOS評(píng)級(jí)：Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)8例，Ⅳ級(jí)25例，Ⅴ級(jí)34例。術(shù)后預(yù)后不良組(Ⅰ～Ⅲ級(jí))共12例，預(yù)后良好組(Ⅳ～Ⅴ級(jí))共59例。

2.2 影響患者預(yù)后的影響因素分析預(yù)后不良組患者中，年齡、原發(fā)性高血壓病史比例、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher分級(jí)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中的GLU、WBC、NLR、IL-6均高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。進(jìn)一步多因素Logistic回歸顯示，年齡，IL-6，NLR，改良Fisher評(píng)分和Hunt-Hess分級(jí)是預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)，見表2。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 影響患者手術(shù)預(yù)后的多因素logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)價(jià)基于多因素分析結(jié)果建立用于預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后的列線圖，如圖1所示。本研究最終預(yù)測(cè)模型納入了年齡、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher評(píng)分、IL-6及NLR，共五個(gè)指標(biāo)。將各指標(biāo)在圖中對(duì)應(yīng)的軸上找到對(duì)應(yīng)的點(diǎn)，然后通過該點(diǎn)作垂直于橫軸的直線，該直線在評(píng)分標(biāo)尺上的交點(diǎn)讀數(shù)即為該指標(biāo)的分?jǐn)?shù)。將各指標(biāo)的分?jǐn)?shù)相加即為總分，按照同樣的方法，總分在風(fēng)險(xiǎn)值上的交點(diǎn)讀數(shù)即為該患者預(yù)后不良的概率。列線圖的AUC為0.916(圖2)，顯示出良好的區(qū)分度(> 0.75)，且校準(zhǔn)測(cè)試表明沒有明顯的偏離(χ2=9.125，P=0.362，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn))，顯示列線圖的校準(zhǔn)很好。

圖1 用于預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后情況的列線圖

圖2 列線圖區(qū)分度的ROC曲線

2.4 列線圖預(yù)測(cè)預(yù)后不良發(fā)生率的準(zhǔn)確性分析ROC曲線顯示，年齡(AUC=0.669，95%CI：0.579～0.751)、Hunt-Hess分級(jí)(AUC=0.680，95%CI：0.591～0.761)、改良Fisher評(píng)分(AUC=0.572，95%CI：0.480～0.661)、NLR(AUC=0.698，95%CI：0.609～0.777)和IL-6(AUC=0.808，95%CI：0.728～0.873)預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后情況的準(zhǔn)確度低于列線圖(AUC=0.916，95%CI：0.887～0.969)(P<0.05)。這表明每個(gè)預(yù)測(cè)因子都不能獨(dú)立準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后6個(gè)月預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。見圖3。

圖3 預(yù)測(cè)預(yù)后不良的潛在指標(biāo)ROC曲線

3 討論

SAH患者死亡率高，存活的患者中約50%會(huì)遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能損害[8]。早期預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后情況，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)能夠避免或降低患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過對(duì)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)年齡、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher評(píng)分、NLR、IL-6與患者預(yù)后密切相關(guān)，基于上述因素建立的用于預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后情況的列線圖顯示出比單一指標(biāo)更好的預(yù)測(cè)效能。

本研究發(fā)現(xiàn)71例經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后不良的發(fā)生率為16.90%，這與Yamahata等[9]及Yu 等[10]等的研究結(jié)論基本一致。說(shuō)明有必要在經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉術(shù)治療后密切跟蹤患者的預(yù)后情況，并探索早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)方法。本研究利用多因素logistic回歸進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)年齡、改良Fisher評(píng)分、Hunt-Hess分級(jí)是患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，這與既往的研究結(jié)果一致[11～13]。然而本研究的ROC曲線卻提示年齡、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher評(píng)分均無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后情況。這是因?yàn)镠unt-Hess分級(jí)、改良Fisher評(píng)分都屬于定性指標(biāo)，僅適合用于傾向性評(píng)估，獨(dú)立預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性有限，因此無(wú)法針對(duì)每位病情不同的患者預(yù)后做出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。年齡雖然是定量指標(biāo)，但其特異性較低，易受患者本身的生理儲(chǔ)備及基礎(chǔ)狀態(tài)影響，無(wú)法獨(dú)立用于評(píng)估患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。

血漿NLR及IL-6水平在本研究中同樣是預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。這可能與并發(fā)遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)有關(guān)[14，15]。DCI是SAH常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，炎癥反應(yīng)及腦血管痙攣是并發(fā)DCI的主要原因，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[16]。Giede-Jeppe等[17]對(duì)319例SAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，NLR是預(yù)測(cè)不良功能結(jié)局的獨(dú)立影響因素。Yang等[18]及Sarrafzadeh等[19]等的報(bào)道同樣提示，中性粒細(xì)胞增生活化，淋巴細(xì)胞減少，致使NLR升高，在神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重的SAH患者中更為明顯。既往的研究[15，20]主要認(rèn)為腦脊液中IL-6具有早期預(yù)測(cè)SAH患者術(shù)后并發(fā)DCI的潛在能力。但Kao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SAH患者血漿中IL-6水平也顯著增高，亦可作為評(píng)估患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，這與我們的研究結(jié)果一致。但在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面，ROC曲線顯示血漿NLR及IL-6水平均不足以獨(dú)立預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究繪制了經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，其預(yù)測(cè)預(yù)后情況的準(zhǔn)確性高(AUC=0.916)，且與實(shí)際發(fā)生情況一致性較好。臨床應(yīng)用中，醫(yī)生可以將本研究構(gòu)建的列線圖中指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加得到總分，通過總分得到每位患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床及早干預(yù)、及時(shí)調(diào)整治療方案，避免或降低預(yù)后不良的可能。

本研究的不足在于列線圖的準(zhǔn)確性僅依賴于本組資料的內(nèi)部驗(yàn)證，數(shù)據(jù)有限，其結(jié)果可能存在偏倚。后續(xù)仍然需要更大樣本量進(jìn)行外部驗(yàn)證。本研究進(jìn)一步計(jì)劃將通過大樣本多中心研究，對(duì)列線圖的準(zhǔn)確性和可靠性進(jìn)行驗(yàn)證，以期用更詳細(xì)的研究來(lái)完善結(jié)論。

綜上所述，基于患者的臨床數(shù)據(jù)建立的列線圖有望準(zhǔn)確預(yù)測(cè)經(jīng)翼點(diǎn)入路夾閉破裂前循環(huán)動(dòng)脈瘤患者的預(yù)后情況，為臨床基于個(gè)體情況采取個(gè)體化治療措施提供理論依據(jù)。