曾 倩，伊美慧，李芃芃，邱 瑩

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 泰安 271016；3.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

1 病例資料

患者女，73歲，因“肛周紅斑、糜爛伴瘙癢2年”來(lái)診?；颊?年前肛周皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹，皮損不斷增多，逐漸融合成片，并累及大陰唇，自覺(jué)瘙癢。自服非索非那定片，外用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠后瘙癢減輕但皮損長(zhǎng)期不愈并擴(kuò)大。既往冠心病病史2年，否認(rèn)直腸癌家族史及其他病史。系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。皮膚?？魄闆r見(jiàn)圖1A，取肛周一大小約1.8cm×0.5cm×0.2cm皮膚作皮膚組織病理活檢。組織病理、免疫組化結(jié)果見(jiàn)圖2～圖4。

實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物CA-724升高，后復(fù)查CA-724正常，余無(wú)異常。泌尿系統(tǒng)及子宮彩超、腸鏡未見(jiàn)異常，三次肛鏡檢查未見(jiàn)肛竇部位損害。

結(jié)合臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，診斷：原發(fā)性乳房外Paget病。治療：光動(dòng)力治療12次（圖1B），后行六兆伏X線放療32次，皮疹基本消退（圖1C），再次行病理檢查，結(jié)果提示未見(jiàn)Paget細(xì)胞（圖3），目前隨訪中。

2 討論

Paget病（Paget's disease）是一種罕見(jiàn)的腫瘤，1871年James Paget首次發(fā)現(xiàn)乳房Paget病（Mammary Paget's disease,MPD）并 對(duì) 其 進(jìn) 行 描 述[1]，隨 后1881年Thin首次描述了該病的組織病理學(xué)特點(diǎn)，1889年Crocker首次報(bào)道乳房外Paget?。‥xtramammary Paget's disease,EMPD）[2]，EMPD發(fā)病率比MPD低，大約占皮膚Paget病的6.5%[3、4]，但該病復(fù)發(fā)率較高[4]。

EMPD發(fā)病年齡多在（50～80）歲，集中在65歲左右[4、5]，且在亞洲地區(qū)，男性發(fā)病率較高。原發(fā)性EMPD多起源表皮或下面的大汗腺[6]，一般不伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤，繼發(fā)性EMPD多由子宮、前列腺、膀胱或直腸等系統(tǒng)的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來(lái)[7]。原發(fā)性EMPD通常好發(fā)于生殖器、肛周、男性腹股溝等頂泌汗腺發(fā)達(dá)部位，皮疹大多為單發(fā)，表現(xiàn)為境界清楚的紅斑或鱗屑性斑片，呈濕疹樣改變，可見(jiàn)色素沉著，伴有不同程度瘙癢或疼痛[8]。

EMPD典型的病理組織學(xué)特點(diǎn)[7]為表皮內(nèi)可見(jiàn)圓形或橢圓形、胞質(zhì)豐富淡染的Paget細(xì)胞，大小不等，可侵犯附屬器和真皮。在免疫組化方面，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA），角蛋白-7（CK7），表 皮 生 長(zhǎng) 因 子 受 體-2（epidermal growth factor receptor-2,HER-2）等均可表達(dá)陽(yáng)性，張琛等人[9]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)EMPD和繼發(fā)EMPD的免疫組化表達(dá)不同，前者表現(xiàn)為CK7（+），CK20（-），MUC5AC（+），MUC2（-），GCDFP-15（+）；后 者 表 現(xiàn) 為CK7（+），CK20（+），MUC5AC（-），MUC2（+），GCDFP-15（-）。

EMPD目前最佳治療方法為外科手術(shù)切除，最常見(jiàn)的為Mohs手術(shù)切除；由于本病皮損大都分布于生殖器及肛周，位置特殊，因此目前非手術(shù)治療成為選擇熱點(diǎn)。有學(xué)者[10]采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療 法（5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy,ALA-PDT）聯(lián)合CO2激光治療外陰部EMPD 1例，治療6次后，皮疹面積較前明顯縮??；Li等人[11]報(bào)道1例會(huì)陰部位EMPD患者經(jīng)過(guò)9次ALA-PDT治療和4次鈥激光照射（每個(gè)療程間隔2周）后，患者癥狀基本緩解，糜爛面消退，病灶面積縮?。灰灿袑W(xué)者[12]局部使用氟尿嘧啶和鈣泊三烯聯(lián)合治療難治性EMPD 3例，其中1例患者皮損位于大陰唇，經(jīng)過(guò)8個(gè)月聯(lián)合治療，再次病理活檢，結(jié)果示表皮內(nèi)腫瘤細(xì)胞減少，真皮層炎癥減輕。

圖1 A：左側(cè)肛周10cm×8cm界限清楚的紅斑，表面呈濕疹樣，伴潰瘍糜爛滲出；B：光動(dòng)力治療12次后，皮疹面積縮小為6cm×5cm，滲出減少，糜爛、潰瘍愈合；C：放療32次后，皮疹基本消退

圖2 A病理（HE，10×）：皮膚組織胞漿稍透亮的異型細(xì)胞呈團(tuán)巢分布，可見(jiàn)核分裂像，一側(cè)切緣及基底切緣可見(jiàn)異型細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)真皮及附屬器；B病理（HE，20×）：表皮層可見(jiàn)大量胞漿透亮的異型細(xì)胞；C病理（HE，20×）：腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)附屬器；D病理（HE，20×）：腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)真皮層

圖3 A（HE，10×）：皮膚全層未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；B（HE，20×）：表皮層未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；C（HE，20×）：真皮層未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞

圖4 免疫組化（10×）：依次為CK-7（+）、Her-2（+）、EMA（+）、GCDFP-15（部分+）、CK20（-）、P63（+）、P53（散在+）、Ki-67（+）25%、CK56（-）、HMB45（-）、S-100（-）

鑒于本例患者皮損受累面積大，累及部位廣，累及肛門、外陰，手術(shù)切除難度大，先后給予ALA-PDT治療12次。ALA-PDT治療是通過(guò)腫瘤細(xì)胞吸收ALA并將其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ進(jìn)而經(jīng)過(guò)特定光源照射后產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，具體治療方案如下：將ALA配制成20%濃度，均勻涂抹在無(wú)菌紗布上，覆蓋皮損及其周圍0.5cm以內(nèi)的區(qū)域，封包3h后，光動(dòng)力治療儀照射，波長(zhǎng)為635nm，能量為100J，每?jī)芍?次，共12次。雖治療后皮損明顯縮小，但仍殘留1cm大小的糜爛面，后給予放射治療，放療通過(guò)抑制DNA合成和復(fù)制從而殺傷腫瘤細(xì)胞，研究表明[13]，無(wú)論P(yáng)aget細(xì)胞是否侵入真皮層，放療劑量至少需要60Gy。本例患者采用局部六兆伏X線放療32次，每周連續(xù)治療5d，每次2Gy，共64Gy，糜爛面愈合，再次病理檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，目前繼續(xù)隨訪中。

通過(guò)對(duì)本例患者的治療，相關(guān)人員也獲得了相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：① ALA-PDT治療12次后，皮損部分殘留，考慮是否與預(yù)處理有關(guān)，嚴(yán)文杰等人[14]綜述多種光動(dòng)力治療前的預(yù)處理方法，總結(jié)發(fā)現(xiàn)預(yù)處理在提高療效的同時(shí)，可以減少ALA的用量及光動(dòng)力不良反應(yīng)，因此在光動(dòng)力治療前可加強(qiáng)預(yù)處理；② 放療次數(shù)是否過(guò)多，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，Mann等人[15]報(bào)道了1名EMPD老年女性患者接受了一個(gè)療程的電子束放射治療，每次200cGy，共治療6.5周，放療累積劑量為6 400cGy，與本病例一致，而且考慮本例患者腫瘤細(xì)胞侵及真皮，因此所需放療劑量及次數(shù)需根據(jù)病情適當(dāng)增加。

綜上所述，當(dāng)EMPD患者病情不適合手術(shù)或者拒絕手術(shù)時(shí)，ALA-PDT聯(lián)合放療是一種可供選擇的替代療法。