徐水明?曾國(guó)興?楊清媛?涂柳丹?古潔若

【摘要】復(fù)發(fā)性多軟骨炎是一種累及多系統(tǒng)、反復(fù)發(fā)作的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性診斷指標(biāo)，易誤診或漏診。治療上以NSAID、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，生物制劑也有一定的療效。該文報(bào)道1例復(fù)發(fā)性多軟骨炎合并強(qiáng)直性脊柱炎患者，使用生物制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療，隨訪(fǎng)2年病情穩(wěn)定。該例提示，應(yīng)提高對(duì)復(fù)發(fā)性多軟骨炎合并強(qiáng)直性脊柱炎的認(rèn)識(shí)，提高診治能力，治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性多軟骨炎;強(qiáng)直性脊柱炎;生物制劑;自身免疫性疾病;聯(lián)合治療

Relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis： one case report Xu Shuiming， Zeng Guoxing， Yang Qingyuan， Tu Liudan， Gu Jieruo. Department of Rheumatology and Immumology， Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China

Corresponding author， Tu Liudan， E-mail： tld_717@ 163. com

【Abstract】Relapsing polychondritis is an autoimmune disease involving multiple systems and recurrent episodes. It is characterized with diverse clinical manifestations and lacks of specific diagnostic parameters， which is likely to be misdiagnosed or miss the diagnosis. NSAID， glucocorticoids and immunosuppressants are the main therapeutic options， and biological agents also exert certain efficacy. In this article， one case of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis was reported. The patient was treated with biological agents， glucocorticoids combined with immunosuppressants and remained physically stable during 2-year follow-up. This case prompts that we should deepen the understanding of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis， improve the diagnostic and treatment capabilities， and intimately monitor the efficacy and adverse events throughout the treatment.

【Key words】Relapsing polychondritis;Ankylosing spondylitis;Biological agent;

Autoimmune disease;Combination therapy

復(fù)發(fā)性多軟骨炎（RP）是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，主要累及軟骨組織，臨床表現(xiàn)多種多樣，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。據(jù)英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，該病患病率為9.0/1 000 000，發(fā)病率為每年0.71/1 000 000，國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚不明確[1]。好發(fā)年齡常在30 ～ 60歲，男性和女性發(fā)病率相似[2]。約1/3的RP患者可合并有其他的自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、血管炎、白塞病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、SLE、抗磷脂抗體綜合征和炎癥性腸病等[3]。AS是一種累及中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎癥性疾病，可伴有外周關(guān)節(jié)和系統(tǒng)受累。RP合并AS在臨床上罕見(jiàn)，易誤診或漏診?，F(xiàn)報(bào)道江西贛州市立醫(yī)院在2018年收治的1例RP合并AS患者診療過(guò)程并分析相關(guān)文獻(xiàn)，旨在加深臨床醫(yī)師對(duì)該病診治思路的認(rèn)識(shí)。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，39歲。因腰背痛15年，右耳腫痛10 d于2018年1月10日收入江西贛州市立醫(yī)院。2003年患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰骶部持續(xù)性疼痛及雙側(cè)臀部交替性疼痛，伴晨僵，未予特殊處理，2017年11月15日起出現(xiàn)腰骶部疼痛加重，夜間疼痛明顯，翻身困難，伴明顯晨僵及全身乏力，活動(dòng)后好轉(zhuǎn)，無(wú)外周關(guān)節(jié)腫痛。2018年1月1日出現(xiàn)右耳廓紅腫熱痛，間歇性雙膝、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)眼炎、足跟痛。當(dāng)?shù)卦\所考慮“蚊蟲(chóng)叮咬”，予林可霉素靜脈滴注后上述癥狀無(wú)緩解。2018年1月10日到江西贛州市立醫(yī)院耳鼻喉科門(mén)診就診，考慮右耳多軟骨膜炎收入院，予左氧氟沙星注射液治療，右耳廓癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2 d后出現(xiàn)左耳、鼻尖及鼻翼紅腫熱痛，會(huì)診后轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科進(jìn)一步治療?；颊咴V無(wú)脊柱關(guān)節(jié)炎家族史，既往史無(wú)特殊。

入院體格檢查：雙側(cè)耳廓上方局部皮膚紅腫、隆起，局部皮溫輕度升高，質(zhì)地硬，無(wú)波動(dòng)感，觸痛陽(yáng)性，無(wú)異常分泌物。鼻尖及雙側(cè)鼻翼皮膚發(fā)紅、腫脹，伴觸痛陽(yáng)性（圖1）。脊柱外觀無(wú)畸形，腰椎前屈側(cè)彎受限，指地距正常，骶髂關(guān)節(jié)壓痛陽(yáng)性，左右側(cè)4字試驗(yàn)陰性，外周關(guān)節(jié)無(wú)壓痛、腫脹。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)示血紅蛋白135 g/L，紅細(xì)胞4.40×1012/L，白細(xì)胞5.99×109/L，淋巴細(xì)胞1.23×109/L，中性粒細(xì)胞4.20×109/L，血小板282×109/L。ESR 45 mm/h，CRP 32.1 mg/L，IgA 4.2 g/L，IgG 17.2 g/L，HLA-B27陽(yáng)性，抗核抗體（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜、抗心磷脂抗體及中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）均為（-），尿常規(guī)示尿蛋白（±），尿蛋白定量547 mg/d。氣管軟骨正位片示氣管通暢。骶髂關(guān)節(jié)CT示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙略變窄，關(guān)節(jié)面欠光整，髂骨面密度增高，并見(jiàn)“蟲(chóng)蝕樣”改變（圖2）。心電圖及腹部彩色多普勒超聲檢查結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。

三、診斷及治療

診斷為RP合并AS，予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注5 d，后改口服潑尼松30 mg/d，并逐漸減量，另予口服塞來(lái)昔布 0.2 g/d、柳氮磺吡啶2 g/d、甲氨蝶呤10 mg/周，皮下注射重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白50 mg/周，于2018年1月22日出院。1個(gè)月后患者雙側(cè)耳廓紅腫壓痛基本消失，腰背痛較前明顯好轉(zhuǎn)，ESR 5 mm/h，CRP 1.2 mg/L，尿蛋白（-）。后因白細(xì)胞減少（2019年7月17日血常規(guī)示白細(xì)胞3.83×109/L）停用甲氨蝶呤，2019年6月停用重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白，后因腰骶部及雙踝關(guān)節(jié)疼痛加重再次使用重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白25 mg? （每10 d 1次）治療。隨訪(fǎng)至撰稿日，患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)軟骨組織受累情況，炎癥指標(biāo)正常，ESR 9 mm/h，CRP 1.6 mg/L。

討論

RP除了可累及耳廓、鼻、氣管及關(guān)節(jié)等軟骨組織，還可累及眼睛、內(nèi)耳、心臟、主動(dòng)脈和皮膚等結(jié)締組織，反復(fù)炎癥會(huì)導(dǎo)致組織器官進(jìn)行性破壞。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括：①耳/鼻軟骨炎，約90%的患者在病程中可出現(xiàn)耳廓軟骨炎，鼻軟骨炎較耳廓軟骨炎少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為耳廓和（或）鼻軟骨紅腫、壓痛，耳廓塌陷畸形，鞍鼻畸形，嚴(yán)重者累及內(nèi)耳和迷路，出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)、前庭功能損害;②呼吸系統(tǒng)病變，可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、聲音嘶啞、氣道塌陷等癥狀，累及氣道時(shí)往往預(yù)后不佳;③肌肉關(guān)節(jié)受累，其特點(diǎn)為不對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)受累，表現(xiàn)為非侵蝕性，不遺留關(guān)節(jié)畸形;④眼部病變，約20% ～ 60%的患者有眼部受累，鞏膜炎是最常見(jiàn)的眼部表現(xiàn)，其他眼部病變包括角膜炎、結(jié)膜炎和視網(wǎng)膜病變等;⑤心血管病變，在老年男性患者中多見(jiàn)，最常見(jiàn)的心血管病變是主動(dòng)脈瓣疾病，其次是胸主動(dòng)脈瘤，心包炎、心律失常和血管炎等也可出現(xiàn);⑥皮膚，約1/3的RP患者可出現(xiàn)皮膚病變，在伴發(fā)骨髓增生異常綜合征的患者中更為常見(jiàn)，可表現(xiàn)為皮膚潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、紫癜、脂膜炎和網(wǎng)狀青斑等;⑦腎臟病變，可表現(xiàn)為鏡下血尿及蛋白尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能不全等;⑧血液系統(tǒng)損傷，表現(xiàn)為血小板減少及溶血性貧血等，部分患者可合并骨髓增生異常綜合征;⑨神經(jīng)系統(tǒng)病變少見(jiàn)，發(fā)生率約3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦炎和腦膜炎等，外周神經(jīng)受累以第2、6、7、8顱神經(jīng)受累最為常見(jiàn);⑩伴發(fā)其他疾病，約1/3的RP患者可合并其他自身免疫性疾病。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)較大樣本量的研究顯示，成人RP患者以呼吸系統(tǒng)及耳廓受累最常見(jiàn)，兒童RP患者病情重于成人患者[4]。本例報(bào)道的RP患者以耳廓及鼻軟骨炎受累為主，從出現(xiàn)癥狀至確診時(shí)間較短，治療較及時(shí)，尚未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)受累的證據(jù)。

目前RP的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，臨床上常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1976年Mcadam等、1979年Daminani和Levine等及1989年Michet等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室、組織學(xué)和影像學(xué)檢查，據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)RP誤診率可高達(dá)47%，延誤診斷時(shí)間平均為14.4個(gè)月[4]。近年來(lái)，有學(xué)者提出18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT可用于不典型RP患者的早期診斷和療效監(jiān)測(cè)[5-7]。國(guó)內(nèi)的研究顯示，RP患者的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)有一定的特異性，且同時(shí)顯示多個(gè)病灶，其中肋軟骨、喉軟骨、氣管和主支氣管軟骨、雙側(cè)耳廓軟骨最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值對(duì)RP的診斷價(jià)值較高[4]。對(duì)于使用目前診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法確診的疑診RP患者，可通過(guò)新興的影像學(xué)手段如18F-FDG PET/CT提供思路。

該例患者以炎性腰背痛為首發(fā)癥狀，依據(jù)1984年改良紐約標(biāo)準(zhǔn)，AS診斷明確，患者有外周關(guān)節(jié)受累、炎癥指標(biāo)高，處于疾病活動(dòng)期，NSAID及TNF受體拮抗劑（TNFi）是目前指南的推薦用藥。多項(xiàng)研究證實(shí)TNFi可以迅速控制AS患者的炎癥，改善癥狀和體征。目前RP的治療仍為經(jīng)驗(yàn)性的，癥狀輕微者可予NSAID或小劑量糖皮質(zhì)激素（激素）治療。癥狀嚴(yán)重者如發(fā)生氣道受累，可予潑尼松1 mg/（kg·d）治療，必要時(shí)靜脈沖擊治療，激素劑量應(yīng)逐漸減至防止復(fù)發(fā)的最低劑量[8]。免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素及嗎替麥考酚酯等，主要用于激素抵抗、不能耐受或停用激素后復(fù)發(fā)的患者。但仍存在部分患者對(duì)激素及免疫抑制劑反應(yīng)欠佳的情況。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)生物制劑如TNFi和IL-6受體拮抗劑可用于難治性RP患者。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了41例傳統(tǒng)治療效果欠佳的RP患者，使用生物制劑治療（包括TNFi、妥珠單抗、阿那白滯素、利妥昔單抗及阿巴西普），其中以TNFi、妥珠單抗及利妥昔單抗臨床反應(yīng)率較高，且受累器官不同療效不同，其中妥珠單抗及TNFi對(duì)于鼻、耳及關(guān)節(jié)炎癥療效最佳，而伴有骨髓增生異常綜合征的患者臨床反應(yīng)率相對(duì)更低，如有鼻、耳、胸骨受累者聯(lián)用免疫抑制劑臨床反應(yīng)率更高[9]。國(guó)內(nèi)關(guān)于生物制劑治療RP的報(bào)道較少，姜楠等[10]納入11例接受TNFi治療的難治性RP患者，10例治療有效且安全性良好，僅1例效果欠佳。本例患者有明顯腰背痛及外周關(guān)節(jié)腫痛，ESR和CRP升高，處于疾病活動(dòng)期，既往未使用生物制劑治療，后出現(xiàn)耳廓及鼻翼軟骨受累，不考慮藥物繼發(fā)的RP。為迅速控制病情及改善癥狀，本例患者使用生物制劑治療AS，同時(shí)加用激素和免疫抑制劑治療RP，也兼顧AS外周關(guān)節(jié)的治療，起效迅速且療效顯著。

值得注意的是，隨著生物制劑在風(fēng)濕病領(lǐng)域應(yīng)用越來(lái)越廣泛，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道AS、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者使用生物制劑治療后出現(xiàn)RP的案例，包括依那西普、英夫利昔單抗和司庫(kù)尤奇單抗[11-13]。上述報(bào)道在出現(xiàn)RP癥狀后停用生物制劑并給予激素治療，RP癥狀緩解后予低劑量激素維持，并重新給予生物制劑治療，未見(jiàn)RP反復(fù)發(fā)作。研究顯示，RP與Ⅱ型膠原蛋白的免疫反應(yīng)相關(guān)，推測(cè)其發(fā)病可能與細(xì)胞免疫和自身抗體反應(yīng)有關(guān)，可通過(guò)炎性細(xì)胞因子如IL-17A和TNF-α介導(dǎo)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)降解蛋白酶的產(chǎn)生，從而引起軟骨組織的炎癥改變[3]。據(jù)報(bào)道，少數(shù)患者使用TNFi治療后可出現(xiàn)狼瘡樣改變、自身抗體產(chǎn)生等情況，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確[14]。使用生物制劑后出現(xiàn)RP癥狀可能與干擾TNF-α和IL-17A的產(chǎn)生等因素有關(guān)，其潛在機(jī)制和相互作用關(guān)系仍不清楚。

綜上所述，RP的治療以對(duì)癥治療、減少?gòu)?fù)發(fā)和防止器官受累為主要目標(biāo)，RP合并AS時(shí)需兼顧兩者的治療。生物制劑起效迅速，能快速緩解癥狀和體征，但需注意治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，評(píng)估療效的同時(shí)要監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-11-19）

（本文編輯：林燕薇）