肖育紅， 馬向薇

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110016

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是導(dǎo)致排卵性不孕的常見原因之一，育齡期女性患病率約為5%[1]，臨床以持續(xù)性不排卵、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、肥胖、不孕等為主要表現(xiàn)。對于有生育需求的PCOS患者，主要通過實(shí)施控制性超排卵，然后行體外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF/ICSI-ET)進(jìn)行治療[2]。控制性超排卵主要通過特定藥物和方案誘發(fā)卵泡成熟進(jìn)行排卵，目前以常規(guī)長方案降調(diào)節(jié)為主。醋酸曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素類似物，其作用機(jī)制是通過反復(fù)刺激垂體促使其進(jìn)入不應(yīng)期，達(dá)到降低垂體功能的目的[3]。多項(xiàng)研究表明，醋酸曲普瑞林長方案降調(diào)節(jié)應(yīng)用于PCOS患者助孕治療中可獲得良好妊娠結(jié)局[4-5]。本研究旨在探討醋酸曲普瑞林長方案降調(diào)節(jié)前預(yù)處理對IVF/ICSI-ET助孕PCOS患者結(jié)局的影響，以期為臨床治療方案的制定提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2018年8月至2019年10月收治的314例IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均在本院接受IVF/ICSI-ET助孕；年齡≤35歲；IVF/ICSI-ET術(shù)前均接受完整的長方案降調(diào)節(jié)處理。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變或惡性腫瘤者；近3個月內(nèi)存在激素類藥物使用史者。根據(jù)降調(diào)節(jié)前是否進(jìn)行預(yù)處理分為A組(n=154)與B組(n=160)。A組：年齡22～35歲，平均(30.79±3.04)歲；體質(zhì)量指數(shù)22～26 kg/m2，平均(24.66±0.91)kg/m2；不孕時間2～6年，平均(4.38±1.59)年。B組：年齡24～35歲，平均(30.28±2.49)歲；體質(zhì)量指數(shù)22～26 kg/m2，平均(24.75±0.85)kg/m2；不孕時間2～6年，平均(4.08±1.12)年。兩組患者平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 A組患者不給予預(yù)處理。B組患者在經(jīng)期第3天給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140114)進(jìn)行預(yù)處理。給藥方式為口服，劑量為1片/d，連續(xù)給藥21 d。兩組患者均給予降調(diào)節(jié)方案，在經(jīng)期第2天給予3.75 mg醋酸曲普瑞林注射液[博?！嫫丈?天津)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140298]，給藥方式為肌肉注射，給藥后28 d檢測患者是否達(dá)到垂體脫敏狀態(tài)。若已達(dá)到，根據(jù)患者體質(zhì)量指數(shù)、卵泡數(shù)量以及激素水平給予促性腺激素(gonadotrophin，Gn)。給藥方式為肌肉注射，劑量為112.5～225.0 U/d，連續(xù)給藥期間定期檢測患者血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)與雌二醇(estradiol，E2)水平，調(diào)整Gn用量，當(dāng)存在2個直徑>18 mm或3個直徑17 mm的主導(dǎo)卵泡時，給予患者皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素，注射34～36 h后取卵，進(jìn)行卵母細(xì)胞培養(yǎng)和體外受精。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患者性激素水平、血清和卵泡液相關(guān)因子、促排卵相關(guān)指標(biāo)以及妊娠結(jié)局。性激素水平包括促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH以及E2水平。血清和卵泡液相關(guān)因子包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白15(bonemorpho-geneticprotein 15，BMP15)、生長分化因子9(growth differentiation factor 9，GDF9)及癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。BMP15、GDF9分別檢測取卵日血清、卵泡液中含量，CA125分別檢測治療前及使用Gn時血清中含量。促排卵相關(guān)指標(biāo)包括獲得卵細(xì)胞數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)以及正常受精率。妊娠結(jié)局包括臨床妊娠、流產(chǎn)、多胎以及卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者性激素水平比較 兩組患者治療前與使用Gn時的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。使用Gn時，兩組患者上述性激素水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者性激素水平比較

2.2 兩組患者取卵日血清與卵泡液相關(guān)因子水平比較 兩組患者治療前血清CA125以及血清、卵泡液中的GDF9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組患者血清、卵泡液中BMP15水平均顯著高于A組，使用Gn時的血清CA125水平顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者取卵日血清與卵泡液相關(guān)因子水平比較

2.3 兩組患者促排卵相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者正常受精率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組患者獲得卵泡數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及移植胚胎數(shù)均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者促排卵相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較 兩組患者流產(chǎn)率、OHSS發(fā)生率以及多胎率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組患者臨床妊娠率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較/例(百分率/%)

3 討論

PCOS是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂和代謝異常疾病，PCOS患者的卵巢雖無規(guī)律性排卵，但存在部分發(fā)育暫停的卵泡，而合適的外在條件可促進(jìn)這些卵泡生長、發(fā)育、成熟、受精，最終成為胚胎。對于促排卵無效或不愿意接受腹腔鏡手術(shù)治療的患者，常選擇IVF/ICSI-ET進(jìn)行助孕[7]。有研究表明，IVF/ICSI-ET應(yīng)用于有生育需求的PCOS患者具有較高的成功率[8]。部分學(xué)者認(rèn)為，PCOS患者經(jīng)期無規(guī)律，導(dǎo)致難以準(zhǔn)確的預(yù)估取卵時間，通過避孕藥提前進(jìn)行預(yù)處理，可促使患者經(jīng)期規(guī)律，同時可改善IVF/ICSI-ET術(shù)后取卵質(zhì)量[9]。

FSH、LH和E2具有增強(qiáng)輸卵管與子宮平滑肌收縮，刺激女性性器官發(fā)育成熟等作用，同時也是促進(jìn)卵泡成熟和脫落的重要因子。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前與使用Gn時的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示，預(yù)處理不影響PCOS患者的激素水平，與陸蘭英等[5]研究結(jié)果相一致。但本研究中，兩組患者使用Gn時的激素水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]其原因可能是降調(diào)節(jié)處理對垂體功能的抑制，導(dǎo)致FSH和LH水平釋放減少，E2水平下降，從而對卵泡發(fā)育產(chǎn)生一定程度的抑制作用，可有效避免優(yōu)勢卵泡壓制其余卵泡的發(fā)育，從而維持所有卵泡發(fā)育的平衡性，確保在實(shí)施控制性超促排卵時能夠獲得更多發(fā)育成熟的卵泡，提高妊娠成功率[10-11]。有研究表明，BMP15與GDF9 均為卵泡發(fā)育過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，與卵子成熟、受精胚胎質(zhì)量以及妊娠結(jié)局密切相關(guān)[12]。CA125作為上皮性卵巢癌抗原中檢測出的糖蛋白，對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，B組患者血清、卵泡液中BMP15水平均顯著高于A組，使用Gn時血清CA125水平顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，預(yù)處理可較好地改善PCOS患者卵泡內(nèi)環(huán)境。出現(xiàn)上述結(jié)果可能與避孕藥可避免形成卵巢囊腫以及優(yōu)勢卵泡過早發(fā)育有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，B組患者獲得卵泡數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)以及移植胚胎數(shù)均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，降調(diào)節(jié)前預(yù)處理可有效提高妊娠成功率，改善妊娠結(jié)局?？紤]其原因與預(yù)處理改善PCOS患者內(nèi)環(huán)境，一定程度上提高了卵子質(zhì)量，從而提高受精質(zhì)量；同時促進(jìn)卵泡同步發(fā)育，改善內(nèi)膜情況，提高了臨床妊娠率[13-15]。

綜上所述，醋酸曲普瑞林長方案降調(diào)節(jié)前預(yù)處理應(yīng)用于IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者，在不影響激素水平的同時，可有效改善卵泡內(nèi)環(huán)境，提高妊娠成功率，改善妊娠結(jié)局。