邱水晶， 陳麗娟， 付曼曼， 李 澤， 韓宏光， 任天舒

1.天津市胸科醫(yī)院 藥劑科，天津 300222；北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2.藥學(xué)部；3.心外科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；4.遼寧省金秋醫(yī)院 藥劑科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

感染性心內(nèi)膜炎是由病原微生物循血行途徑引起的心內(nèi)膜、心瓣膜或鄰近大動(dòng)脈內(nèi)膜的感染，并伴贅生物。近年來(lái)，葡萄球菌(尤其是金黃色葡萄球菌)感染呈增多趨勢(shì)[1]。萬(wàn)古霉素是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線藥物[2]。連續(xù)腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)采用每日連續(xù)24 h或接近24 h的長(zhǎng)時(shí)間、連續(xù)的體外血液凈化代替受損的腎發(fā)揮功能，其中，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)模式具有穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)和消除組織水腫的作用，可有效清除中小分子和蛋白結(jié)合率低的物質(zhì)，如萬(wàn)古霉素[3]，因此，在清除代謝物的同時(shí)會(huì)影響萬(wàn)古霉素的藥物效能。本研究分析了1例接受CRRT的感染性心內(nèi)膜炎患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的治療方案，旨在為此類患者的救治提供用藥參考和理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 典型病例

患者男性，56歲，體質(zhì)量80 kg，身高170 cm，體質(zhì)量指數(shù)27.68 kg/m2，因“6個(gè)月前行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，左下肢取血管處傷口未完全愈合，15 d前出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，體溫39.1℃，6 d前胸痛、氣短，自服抗感染藥物無(wú)效”入院。入院檢查：體溫39.2℃，心率93次/min，呼吸20次/min，血壓140/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心尖部可聞及收縮期返流性雜音，主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可聞及舒張期雜音，三尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期流量性雜音。超聲心動(dòng)圖示：主動(dòng)脈硬化，主動(dòng)脈瓣贅生物形成，二尖瓣、三尖瓣返流(中-重度)。既往冠心病、糖尿病，未規(guī)律治療，青霉素過(guò)敏史。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.4×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞百分比82.0%，C反應(yīng)蛋白80.7 mg/L，血肌酐217.5 μmol/L，血清白蛋白33.6 g/L。診斷：感染性心內(nèi)膜炎，主動(dòng)脈瓣贅生物形成并關(guān)閉不全，二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全，冠心病，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后，心功能Ⅲ級(jí)，糖尿病，腎功能不全。患者入院后留取血培養(yǎng)，初始給予頭孢曲松2 g每日1次抗感染治療直至術(shù)前?；颊咝g(shù)前多次血培養(yǎng)提示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，但仍間斷發(fā)熱，最高體溫38.5℃。入院9 d，患者行心臟瓣膜置換術(shù)，術(shù)后當(dāng)日入重癥監(jiān)護(hù)病房，體溫37.4℃，血壓106/42 mmHg，血清白蛋白29.3 g/L，無(wú)尿，考慮患者術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷，每日行CRRT(CVVH模式)。入院10 d，贅生物培養(yǎng)提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感。由于患者術(shù)后血小板計(jì)數(shù)低于正常值下限，應(yīng)用萬(wàn)古霉素，臨床藥師建議治療方案為負(fù)荷劑量1.5 g，維持劑量0.5 g每48 h靜脈點(diǎn)滴1次。入院14 d，第3次給藥前30 min檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為12.1 μg/ml。入院16 d，患者腎功能有所恢復(fù)，尿量750 ml，血肌酐368.9 μmol/L，尿肌酐9 700.0 μmol/L，血清白蛋白32.5 g/L。臨床藥師建議調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為0.5 g每24 h靜脈點(diǎn)滴1次。入院18 d，調(diào)整后第3次給藥前30 min[4]檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度為16.8 μg/ml?；颊呱w征平穩(wěn)，體溫正常，各項(xiàng)感染指標(biāo)下降，重癥監(jiān)護(hù)病房治療期間血培養(yǎng)提示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房繼續(xù)治療。

2 討論

萬(wàn)古霉素是分子量為1 485的中分子親水性抗感染藥物，蛋白結(jié)合率為30%～55%[5]，體液分布良好，基本經(jīng)腎消除，肌酐清除率(clearance，CL)是影響萬(wàn)古霉素清除差異的主要因素[6]。CRRT的CVVH模式濾器膜通透性高，可清除中分子物質(zhì)，增加萬(wàn)古霉素CL[7]。本例患者體質(zhì)量為超重，血清白蛋白偏低，行心臟瓣膜置換術(shù)及補(bǔ)液治療導(dǎo)致了分布容積增加，血管活性藥物應(yīng)用及代謝原因造成了腎對(duì)水溶性藥物的CL上升[8-10]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮各種因素對(duì)患者的影響，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行個(gè)體化給藥。

對(duì)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染的患者，控制感染非常重要，萬(wàn)古霉素谷濃度維持在15～20 mg/L可降低感染治療失敗率[4，11]。CRRT時(shí)，為快速達(dá)到目標(biāo)濃度，需給予患者負(fù)荷劑量萬(wàn)古霉素，推薦負(fù)荷劑量為20 mg/kg[4，11]，或根據(jù)患者體質(zhì)量，60～90 kg患者推薦負(fù)荷劑量為1.5 g[12]。萬(wàn)古霉素的負(fù)荷劑量不受CRRT影響，但維持劑量由總藥物CL(CLT)決定[7]。CLT應(yīng)考慮CRRT、腎功能、血清白蛋白對(duì)血藥濃度的影響，因此，其包括腎CL(CLR)、非腎CL(CLNR)、CRRT CL(CLCRRT)?；颊咝g(shù)后無(wú)尿狀態(tài)行CRRT時(shí)，計(jì)算可忽略CLR。本例患者CLNR為3.43 ml/min，CLCVVH為12.55 ml/min，CLT為16.00 ml/min。指南推薦劑量為0.5 g每48～96 h靜脈點(diǎn)滴1次[4，11-12]，本院藥師根據(jù)患者情況建議0.5 g每48 h靜脈點(diǎn)滴1次。入院16 d，患者腎功能有所恢復(fù)，根據(jù)24 h尿量、血肌酐、尿肌酐、身高、體質(zhì)量等計(jì)算，患者CLR為12.00 ml/min。同時(shí)計(jì)算可得，CLNR為4.57 ml/min，CLCVVH為11.56 ml/min，CLT為28.00 ml/min。指南推薦劑量為0.5 g每24 h靜脈點(diǎn)滴1次[4，11-12]，本院藥師建議調(diào)整萬(wàn)古霉素治療方案至0.5 g每24 h靜脈點(diǎn)滴1次。入院18 d，萬(wàn)古霉素血藥濃度為16.8 μg/ml，抗感染治療有效，維持治療方案?？焖俚巫⑷f(wàn)古霉素會(huì)發(fā)生類過(guò)敏性反應(yīng)，如紅人綜合征、低血壓或休克樣表現(xiàn)，因此，為了減少不良反應(yīng)，也為了延長(zhǎng)有效抗感染時(shí)間，萬(wàn)古霉素輸注時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間[11]。腎功能不全患者的萬(wàn)古霉素半衰期延長(zhǎng)，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間也延長(zhǎng)，首次給藥后48 h和72 h的谷濃度值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。因此，藥師建議在患者首次給藥72 h后的下一次給藥前30 min開始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度。

綜上所述，萬(wàn)古霉素體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，對(duì)于腎功能不全行血液透析合并感染性心內(nèi)膜炎的患者，不能完全按照傳統(tǒng)給藥方案進(jìn)行治療，僅根據(jù)肌酐CL調(diào)整劑量已經(jīng)不適用于此類患者[7]。因此，臨床藥師需根據(jù)血藥濃度和患者綜合情況及時(shí)調(diào)整治療方案，加強(qiáng)個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)，以達(dá)到良好的治療效果。