康英佳， 張 淼

貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科，貴州 貴陽 550004

睡眠障礙會導致多系統(tǒng)損害，全身炎癥反應、氧化應激均是其重要影響因素[1]。2型糖尿病會導致多種并發(fā)癥，糖尿病腎病是其微血管并發(fā)癥中的常見類型，具有嚴重程度高、慢性進展、易誘發(fā)慢性腎衰竭等特征[2]。糖尿病腎病會合并睡眠障礙，且以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)為主。糖尿病腎病合并OSAHS患者的生活質(zhì)量差，甚至存在生命危險?，F(xiàn)就OSAHS與糖尿病腎病的相關(guān)性研究作一綜述。

1 糖尿病腎病與OSAHS的關(guān)系

OSAHS患者中，合并糖尿病的比重超過10%；糖尿病患者中，合并OSAHS的比重超過20%[3]。有學者認為，糖尿病腎病與OSAHS存在直接關(guān)聯(lián)；但也有一些認為，OSAHS與糖尿病腎病并不獨立相關(guān)[4-6]。Tan等[7]研究報道，OSAHS對2型糖尿病腎病的發(fā)生存在獨立影響，會導致糖尿病腎病發(fā)生風險上升；而張偉欣等[8]的研究結(jié)論卻顯示OSAHS與2型糖尿病腎病的發(fā)生不存在獨立相關(guān)。

2 OSAHS對糖尿病腎病的影響

2型糖尿病合并OSAHS會導致患者血糖更難控制，而血糖是否能控制在滿意水平與糖尿病患者慢性并發(fā)癥會否出現(xiàn)及出現(xiàn)的時間緊密相關(guān)，因此，合并OSAHS的2型糖尿病患者更易發(fā)生慢性并發(fā)癥，糖尿病腎病就是其中之一。OSAHS誘發(fā)或加重糖尿病腎病的機制主要有以下幾點。

2.1 脂代謝紊亂 OSAHS患者脂代謝紊亂發(fā)生率高[9]。高脂血癥是胰島素抵抗的誘因之一，可以不同程度損傷胰腺胰島B細胞的正常功能，甚至引起腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化。其致病機制為：脂代謝紊亂直接或間接加速腎小球中巨噬細胞的聚集，聚集加速的巨噬細胞對巨噬細胞合成生長因子產(chǎn)生調(diào)控作用，與其他介質(zhì)共同發(fā)揮效能，加快糖尿病腎病進展；低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白等因子通過調(diào)控和影響腎結(jié)締組織生長因子的表達而發(fā)揮損傷系膜及內(nèi)皮細胞功能、加速腎纖維化進程的作用；增加的脂類合成誘導大量炎癥細胞因子產(chǎn)生；血脂水平升高會增加血液黏度，改變腎小球血流動力學水平[10-11]。

2.2 睡眠剝奪 OSAHS會使患者在睡眠期間出現(xiàn)覺醒，形成睡眠剝奪，導致睡眠缺乏，晝夜節(jié)律非正常變化引起胰島素和瘦素分泌失調(diào)，誘發(fā)多種代謝綜合征，如高血糖、肥胖等。有研究發(fā)現(xiàn)，存在睡眠限制特征者的胃饑餓素表達水平升高，進食相關(guān)熱量增加[12]。另外，睡眠剝奪本身會干擾生理節(jié)律，造成正常生理節(jié)律紊亂，導致代謝和內(nèi)分泌異常，引發(fā)胰島素抵抗和高血糖。OSAHS引起的睡眠剝奪特征為周期性低氧再氧合，易引起氧化應激，產(chǎn)生反應性氧化物質(zhì)活性氧簇?；钚匝醮刈鳛榧毎麅?nèi)第二信使，發(fā)揮調(diào)控血管平滑肌的生物化學功能和成纖維細胞增殖的化學通道等作用，而且，活性氧簇會造成不同程度的內(nèi)皮細胞損害，進而影響其正常生理功能。氧化應激出現(xiàn)后，局部組織器官炎癥發(fā)生風險升高，炎癥因子釋放增加，引起動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、腎小球濾過功能降低，誘發(fā)高血壓和早期腎損傷，使患者更易出現(xiàn)腎并發(fā)癥[13]。

2.3 低氧血癥 OSAHS患者會出現(xiàn)慢性間歇性缺氧，這種表現(xiàn)與缺血及缺血后再灌注損傷具有相似性，能夠增加活性氧和氧自由基，激活不同級聯(lián)反應，正向調(diào)控炎癥反應，造成內(nèi)皮細胞分泌功能紊亂，促進細胞凋亡，破壞血管內(nèi)皮完整性，導致內(nèi)皮功能障礙，進而導致血管廣泛損壞[14]。有學者認為，各類慢性腎病進展到終末階段一般都與腎缺氧及缺氧造成的繼發(fā)損害存在密切聯(lián)系[15]。同時，慢性缺氧狀態(tài)的持續(xù)存在還會造成紅細胞增多、血紅蛋白水平變化及微血管血流動力學阻力增強，使局部組織缺血缺氧加重，增加腎并發(fā)癥的發(fā)生風險。

2.4 氧化應激 OSAHS會導致氧化應激，氧化應激也在OSAHS及其合并癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[16]。慢性間歇性缺氧是OSAHS的主要發(fā)生機制，其會加快活性氧形成，誘導氧化應激反應?；钚匝踹^多會損傷胰島功能，促使胰島B細胞凋亡，加快炎癥反應出現(xiàn)，增加血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生風險[17]。

2.5 炎癥反應 核因子-κB是炎癥反應的主要調(diào)節(jié)因子，其控制著多種炎癥反應，也會影響白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α的表達水平[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者核因子-κB介導的系統(tǒng)性、血管性促炎癥介質(zhì)水平均有所升高，進而導致內(nèi)皮功能損傷[19]；在對OSAHS患者實施通氣治療前，患者腫瘤壞死因子-α水平明顯高于健康者，而治療后，腫瘤壞死因子-α水平恢復正常[20]。其作用機制與低氧血癥-炎癥因子-低氧血癥的循環(huán)密切相關(guān)，OSAHS患者因睡眠障礙而存在的低氧和高碳酸血癥的病理基礎會引起炎癥因子表達水平上升，缺氧本身也通過增加炎癥因子數(shù)目和調(diào)控其變化的平衡狀態(tài)激活更多的單核細胞、巨噬細胞等，對平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞發(fā)揮促進和活化作用，進一步增加炎癥細胞釋放入血。

2.6 細胞因子激活 當OSAHS嚴重程度逐漸增加，患者會逐漸表現(xiàn)出氧化應激狀態(tài)、慢性亞臨床炎癥狀態(tài)，這些狀態(tài)會激活血小板活化因子、白細胞介素及腫瘤壞死因子等[21]，這些細胞因子影響細胞外基質(zhì)代謝，改變腎小球血流動力學，導致細胞肥大和增生。例如，缺氧使單核細胞調(diào)控生成的腫瘤壞死因子增多，而增多的腫瘤壞死因子又會造成呼吸肌張力減弱和收縮功能異常，形成惡性循環(huán)。

3 小結(jié)

OSAHS合并糖尿病腎病嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全，且兩者存在一定的相關(guān)性，OSAHS主要通過脂代謝紊亂、睡眠剝奪、低氧血癥、氧化應激、炎癥反應及細胞因子激活等途徑誘發(fā)或加重糖尿病腎病。臨床醫(yī)師應注重糖尿病患者的睡眠狀況監(jiān)測，對睡眠障礙做好早期防治，以降低糖尿病腎病的發(fā)生風險。