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        原研伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期3個(gè)月、6個(gè)月分子生物學(xué)反應(yīng)對預(yù)后評估及制定有效治療方案的意義

        2021-03-15 05:15:00張曉瀚朱錦燦
        吉林醫(yī)學(xué) 2021年3期
        關(guān)鍵詞:格列衛(wèi)原研伊馬替尼

        王 寧,杜 新,張曉瀚,朱錦燦

        (1.中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518106;2.深圳市第二人民醫(yī)院,深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 深圳 518035)

        以甲磺酸伊馬替尼(IM)為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)作為初發(fā)CML患者的初始治療,這一觀點(diǎn)得到了廣泛的認(rèn)同,雖然伊馬替尼仿制品批準(zhǔn)上市,目前我國仍有接近2/5的CML-CP患者選擇原研伊馬替尼一線治療。分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測是評估治療反應(yīng)和微小殘留病灶/復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要手段,BCR-ABL1IS降低的水平和時(shí)間影響無進(jìn)展生存。Hanfstein等的研究[1]描述了原研伊馬替尼治療CML-CP患者3月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄水平對疾病的預(yù)后意義。目前國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期早期療效及預(yù)后有所報(bào)道[2],但國內(nèi)文獻(xiàn)對原研伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期EMR對疾病的預(yù)后價(jià)值報(bào)道較少。本研究目的是評估格列衛(wèi)一線治療的CML-CP患者3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平,驗(yàn)證EMR對疾病預(yù)后的影響。

        1 資料與方法

        1.1一般資料:回顧性分析2014年8月~2016年7月深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科初診的71例CML-CP患者資料,所有CML-CP患者疾病診斷和分期符合中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)[3]:年齡≥18歲,格列衛(wèi)治療≥3個(gè)月,無重要臟器功能損害,除羥基脲外未接受其他任何抗CML治療。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

        1.2評估指標(biāo):通過查閱病歷、門診隨診、電話隨訪的方式,記錄患者一般特征,Sokal評分,統(tǒng)計(jì)3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS,隨訪時(shí)間內(nèi)累積CCyR率、累積MMR率。根據(jù)EMR 3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%、6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%分組,比較EMR與非EMR組間累積CCyR率、累積MMR率、EFS率。

        1.3有效性評估及標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2016年版)[3]: CCyR指無Ph+染色體中期分裂象;MMR指BCR-ABL1IS≤0.1%;EFS時(shí)間:從開始使用格列衛(wèi)治療到發(fā)生任何事件(失去完全分子學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),進(jìn)展到加速期階段,轉(zhuǎn)換為任何其他治療方式)。

        1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用Kaplan-Meier曲線描述EFS,并用Log rank檢驗(yàn);EMR與非EMR組間累積CCyR率、累積MMR率的比較分析用卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1患者特征:本研究共納入71例格列衛(wèi)初始治療的CML-CP 患者,其中男 48例(67.6%),女 23例(32.4%),年齡21~86歲,中位年齡43歲,Sokal評分低危42例(59.2%),中危19例(26.7%),高危10例(14.1%)。所有患者格列衛(wèi)起始劑量為400 mg,口服1次/d,隨訪時(shí)間4~48個(gè)月,中位時(shí)間18個(gè)月。共有9例轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療,尼洛替尼用量為400 mg口服,2次/d。

        2.2治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平及反應(yīng)率:71例患者均格列衛(wèi)治療≥3個(gè)月,其中46例(64.8%)BCR-ABL1IS≤10%,25例(35.2%)BCR-ABL1IS>10%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64.8% vs 35.2%,P<0.001)。獲得EMR的患者累積MMR率和累積CCyR率明顯優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95.7% vs 65.0%,P=0.001;95.7% vs 60.0%,P<0.001)。見表1。BCR-ABL1IS>10%患者中,1例患者在格列衛(wèi)治療4個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼,4例患者在格列衛(wèi)治療5個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼。

        表1 3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平分層及結(jié)果[例(%)]

        2.3治療6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄本水平及反應(yīng)率:6個(gè)月時(shí)有66例患者可供評估,其中43例(65.1%)BCR-ABL1IS<1%,23例(34.9%)BCR-ABL1IS≥1%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(65.1% vs 34.9%,P<0.001);獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90.5% vs 50.0%,P<0.001;92.9% vs 60.0%,P=0.002)。見表2。BCR-ABL1IS<1%患者中,1例格列衛(wèi)治療9個(gè)月后失去MMR,轉(zhuǎn)換為尼洛替尼;BCR-ABL1IS≥10%患者中,3例分別于格列衛(wèi)治療8個(gè)月、9個(gè)月、16個(gè)月后轉(zhuǎn)換為尼洛替尼。

        表2 6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS轉(zhuǎn)錄水平分層及結(jié)果[例(%)]

        2.4EMR狀態(tài)和生存:隨訪后治療3個(gè)月時(shí)獲得EMR患者EFS優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011);治療6個(gè)月時(shí)獲得EMR患者EFS優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖1、圖2。9例(12.7%)轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后,1例患者治療失敗,8例達(dá)MMR患者中,有2例于3個(gè)月、1例于4個(gè)月后失去MMR。見表3。

        圖1 治療3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%和BCR-ABL1IS>10%患者EFS

        圖2 治療6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%和BCR-ABL1IS≥1%患者EFS

        表3 9例轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療患者的療效及隨訪情況

        3 討論

        國外較多文獻(xiàn)報(bào)道了原研伊馬替尼(格列衛(wèi))治療CML-CP患者3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的分子學(xué)反應(yīng),ENESTnd研究中[4],原研伊馬替尼組264例新診斷CML-CP患者,3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為67%。DASISION研究[5]結(jié)果顯示,原研伊馬替尼治療260例新診斷CML-CP患者,3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為64%。Kim等報(bào)道了原研伊馬替尼治療CML-CP 6個(gè)月時(shí)的分子學(xué)反應(yīng),173例患者中,54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。本研究中3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為64.8%,跟上述報(bào)道基本相同。6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS<1%的患者比例為65.1%,比國外文獻(xiàn)報(bào)道的比例偏高。3個(gè)月時(shí),46例(64.8%)BCR-ABL1IS≤10%,25例(35.2%)BCR-ABL1IS>10%(64.8% vs 35.2%:P<0.001)。獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS>10%的患者(95.7% vs 65.0%:P=0.001和 95.7% vs 60.0%:P<0.001);6個(gè)月時(shí),43例(65.1%)BCR-ABL1IS<1%,23例(34.9%)BCR-ABL1IS≥1%(65.1% vs 34.9%:P<0.001);6個(gè)月時(shí)獲得EMR患者累積MMR率和累積CCyR率優(yōu)于BCR-ABL1IS≥1%的患者(90.5% vs 50.0%:P<0.001和 92.9% vs 60.0%:P=0.002);3、6個(gè)月獲得EMR患者無病生存(EFS)率優(yōu)于非EMR患者(P=0.011和P<0.001),以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明EMR對格列衛(wèi)初始治療的CML-CP有著重要的預(yù)后價(jià)值。在以往的研究中,3個(gè)月時(shí)能獲得EMR的患者有更優(yōu)越的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)[7],并且預(yù)后良好[8]。我們的研究也是如此,3、6個(gè)月時(shí)獲得EMR的患者累積MMR率、累積CCyR率和EFS明顯優(yōu)于非EMR的患者。Lapusan等研究表明3或6個(gè)月未獲得EMR的患者,疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更大[9]。

        2013年歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)(ELN)[10 ]CML管理推薦: 新診斷CML-CP患者應(yīng)用TKI治療的最佳療效反應(yīng)(optimal response,OR)為3個(gè)月時(shí)Ph+細(xì)胞≤35%和(或)BCR-ABL1IS≤10%;6個(gè)月時(shí)達(dá)到CCyR和(或)BCR-ABL1IS<1%。根據(jù)ELN指南,3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>10%視為警告,6個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS為1%~10% 和>10%,分別視為警告和失敗。目前對于3、6個(gè)月治療警告或者失敗的患者是否早期進(jìn)行TKI轉(zhuǎn)換,仍然存在爭議,有臨床研究[11]提示依據(jù)3個(gè)月時(shí)分子學(xué)反應(yīng)的情況決定是否轉(zhuǎn)換TKI。也有人認(rèn)為雖然暫時(shí)不建議調(diào)整治療方案,但需要謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測。本研究中依據(jù)患者意愿,3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>10%患者中,有1例患者在格列衛(wèi)治療4個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為2代TKI,4例患者在5個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換為2代TKI,6月時(shí)BCR-ABL1IS≥10%患者中,有3例分別于8個(gè)月、9個(gè)月、16個(gè)月后轉(zhuǎn)換為2代TKI。共9例(12.7%)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼治療的患者,中位隨訪18(12~27)個(gè)月,有1例一直未達(dá)到MMR,有3例最終失去MMR,對于該類患者,建議重新遺傳學(xué)及BCR-ABL1區(qū)點(diǎn)突變檢查,特別是達(dá)沙替尼和尼洛替尼不能控制的突變,有條件的患者盡快行造血干細(xì)胞移植(HSCT)。

        IM治療CML雖然顯示了突出的療效,仍有約15%~20%患者治療失敗。有些患者治療達(dá)到MMR后仍可喪失MMR,喪失MMR或BCR-ABL1IS水平增高提示疾病復(fù)發(fā)。如何提高OR率和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展,是CML治療的關(guān)鍵,3、6個(gè)月EMR預(yù)示較高的累積MMR率、累積CCyR率和EFS率,是良好的預(yù)后指標(biāo),可以作為早期治療調(diào)整的參考。

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