麻海英，灑玉萍，沈慧萍，李永平

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810000)

高原肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)是指人類初次或再次從較低海拔地區(qū)快速進(jìn)入2 500 m以上的高海拔地區(qū)后[1]，由于機(jī)體對(duì)低氧環(huán)境不同程度適應(yīng)性使得肺動(dòng)脈壓過度增高，肺循環(huán)阻力增加，肺血管內(nèi)液體滲透到肺泡或肺間質(zhì)內(nèi)形成的對(duì)機(jī)體有害的非心源性肺水腫[2]。日本學(xué)者經(jīng)研究闡明HAPE實(shí)際上還是一種“混合性肺氣腫”-由肺動(dòng)脈高壓引起血管內(nèi)壓升高同時(shí)還伴隨著炎癥誘導(dǎo)的血管通透性增加[3]。該病是高原地區(qū)獨(dú)有的疾病，同時(shí)也是急危重癥，病死率36.36%～90%[4]。目前對(duì)于高原肺水腫的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，已有的發(fā)病機(jī)制包括：血流動(dòng)力學(xué)、滲液機(jī)制、炎癥反應(yīng)、肺泡清除能力下降、氧化應(yīng)激、遺傳因素等[5]。由于高原低氧環(huán)境誘發(fā)的肺水腫對(duì)人體健康造成極大威脅，嚴(yán)重者甚至死亡，因此找到一種安全高效的治療方法勢(shì)在必行。本研究擬通過綜述類形式重點(diǎn)闡明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)在HAPE發(fā)病中的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展，希冀為相關(guān)領(lǐng)域研究人員預(yù)防和(或)治療HAPE提供參考。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與HAPE

研究表明HAPE患者體內(nèi)都存在異常的血漿RAS水平，該系統(tǒng)在血管維持收縮血壓、平衡內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。RAS[6]是50多年前由Taquini提出的，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展人們對(duì)RAS的認(rèn)識(shí)越來越深入。RAS的主要活性因子包括：腎素(Renin，REN)、血管緊張素Ⅰ(AngiotensinⅠ，AngⅠ)、AngⅡ、血管緊張素Ⅱ1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1R)、血管緊張素Ⅱ2型受體(AngⅡtype 2 receptor，AT2R)、ACE、血管緊張素1-7(Angiotensin1-7，Ang1-7)及Mas受體等。

REN是一種來自腎臟，由腎近球細(xì)胞合成和分泌，經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，以啟動(dòng)RAS鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的蛋白水解酶。在低氧環(huán)境刺激下機(jī)體循環(huán)血量減少、血壓下降、腎血流量減少，腎臟入球小動(dòng)脈壁細(xì)胞受到刺激分泌腎素進(jìn)入血液，REN能使血漿中的血管緊張素原水解生成AngⅠ，AngⅠ的縮血管作用很微弱，但當(dāng)其進(jìn)入到肺循環(huán)后會(huì)在ACE的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袕?qiáng)烈收縮血管作用的活性物質(zhì)AngⅡ，致使血壓升高，從而啟動(dòng)RAS鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。HAPE是由缺氧性肺動(dòng)脈高壓引起的，機(jī)體暴露于高原環(huán)境后，隨著運(yùn)動(dòng)、寒冷及缺氧程度的加劇，交感神經(jīng)增強(qiáng)，肺動(dòng)脈壓異常升高。肺臟平滑肌細(xì)胞的K+通道和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)功能受到影響，K+通道活性的下調(diào)有利于Ca2+內(nèi)流，高濃度的Ca2+增加了平滑肌細(xì)胞的增殖、收縮能力以及基質(zhì)蛋白的合成，并減少平滑肌細(xì)胞的凋亡，促使肺動(dòng)脈重塑、動(dòng)脈壓力增高，最終毛細(xì)血管內(nèi)液體滲出至肺間質(zhì)和肺泡，肺泡清除多余液體的能力下降，導(dǎo)致肺水腫的形成[7-8]。

經(jīng)典的RAS包括兩條軸：ACE-AngⅡ-AT1軸、ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，這兩條軸之間起相互拮抗作用[9-10]。ACE-AngⅡ-AT1軸的過度激活會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成心腎等相關(guān)靶器官的損害[11]。而ACE2-Ang(1-7)-Mas軸具有負(fù)向調(diào)控RAS活性的作用，對(duì)急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)發(fā)揮保護(hù)作用[5]。

2 ACE、ACE基因與HAPE

2.1ACE與HAPE：ACE是一個(gè)本質(zhì)為脂蛋白的含鋅二膚梭基膚酶，廣泛分布于人體各部分，其中肺、附睪等組織含量較豐富。ACE不僅在RAS中占據(jù)重要地位而且在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上活性表達(dá)最高，ACE包括體細(xì)胞ACE(sACE)和睪丸ACE(tACE)，通常所說的ACE是指sACE(該物質(zhì)主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與缺氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生)。ACE具有兩大功能：催化AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ使具有血管擴(kuò)張效應(yīng)的緩激肽失活。缺氧引起交感神經(jīng)興奮、腎小球動(dòng)脈收縮、腎血流量減少，從而刺激RAS系統(tǒng)，使ACE的作用底物增加，血清中ACE被消耗從而其濃度下降，因此通過測(cè)定血清ACE的濃度變化可以了解肺組織的完整性及其發(fā)生損害的程度。ACE的活性下降程度與疾病嚴(yán)重性密切相關(guān)，ACE將AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ增加循環(huán)醛固酮水平，二者均誘導(dǎo)血管收縮和水鈉潴留，在高原病形成中發(fā)揮重要作用。ACE是RAS中的關(guān)鍵酶，當(dāng)人體急速暴露于高海拔時(shí)，循環(huán)ACE水平隨海拔上升逐步增加，并與HAPE形成有關(guān)。在高原將ACE活力平衡在生理性平原水平有助于機(jī)體對(duì)低氧環(huán)境適應(yīng)，包括呼吸反應(yīng)、維持正常肺動(dòng)脈壓力、保持水鈉平衡。Axel Kleinsasser等[12]通過實(shí)驗(yàn)給豬予以重組ACE2后觀察發(fā)現(xiàn)其血漿AngⅡ濃度、肺動(dòng)脈壓力與對(duì)照組比較均有所降低，表明重組ACE2(ACE的同源物質(zhì))可降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓治療HAPE。

2.2ACE基因與HAPE：1990年Rigat等[13]發(fā)現(xiàn)ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性，并且研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) I/D基因多態(tài)性影響血清ACE水平[14]。ACE中有3種基因型：II、ID、DD，D等位基因可顯著增高血管內(nèi)ACE含量，從而進(jìn)一步強(qiáng)化AngⅡ活性。實(shí)驗(yàn)得出ACE的表達(dá)受ACE基因調(diào)控，不同基因型攜帶者體內(nèi)ACE濃度不同，約50%的個(gè)體總血清中ACE含量由高到低分別是：DD 型>ID型>II型。Bhagis等[15]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)D等位基因是HAPE易感基因，I/D、D/D基因型對(duì)比I/I基因型它們的血氧飽和度偏低。高飛等[16]應(yīng)用Meta分析方法得出結(jié)論：ACE中D等位基因可能是亞洲人群ALI/ARDS患者病死的高危因素。也有試驗(yàn)對(duì)I/D基因多態(tài)性與HAPE之間易感關(guān)聯(lián)度性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D等位基因個(gè)體更易感染HAPE。據(jù)研究顯示[17]，ACE基因的I/D多態(tài)性可能與HAPE的發(fā)生有關(guān)。2006 Jerng等統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)ARDS患者死亡率升高，其D/D基因型個(gè)體死亡率為75%，而I/I基因型個(gè)體為42%，猜測(cè)原因是D/D基因型個(gè)體的ACE活性最高，致使肺組織損傷加重，故死亡量更多。然而，也有對(duì)立結(jié)論，楊應(yīng)忠等[18]得出結(jié)論，在中國漢族人群中ACE基因的 I/D多態(tài)性與HAPE的發(fā)生并沒有顯著相關(guān)性。杜發(fā)茂等[19]通過將急性肺水腫組與對(duì)照組間做比較，發(fā)現(xiàn)等位基因的分布頻率未見明顯差異性。王延坤等[20]經(jīng)研究未發(fā)現(xiàn) ACE 基因 I/D 多態(tài)性與 AMS 急性高原病存在關(guān)聯(lián)。研究對(duì)象及其方法的不同可能是致使研究結(jié)果不一致的原因，但仍以兩者存在相關(guān)性的結(jié)論居多。另外，HAPE還與遺傳因素有關(guān)，樊輝娟等[21]通過實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：ACE基因 I/D 多態(tài)性在藏族與漢民族間存在著差異，推測(cè)I基因的過度表達(dá)可能與藏族對(duì)高原低氧環(huán)境的適應(yīng)性有關(guān)。

3 AngⅡ與HAPE

AngⅡ是RAS軸中的明星分子，它是由AngI在ACE的催化作用下生成。AngⅡ的生理作用主要是由AT1介導(dǎo)(總共有AT1、AT2、AT3、AT4)起縮血管作用。AngⅡ可使腎上腺皮質(zhì)釋放出更多醛固酮，醛固酮促使腎小管對(duì)Na+重吸收，調(diào)節(jié)水鈉平衡，使循環(huán)血量和回心血量增加，因此血壓升高。

肺循環(huán)是體內(nèi)唯一不使AngⅡ滅活的血管床，且肺循環(huán)流出的血液中AngⅡ的含量最高。其次AngⅡ是重要的血管損傷因子，能引起內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷及上皮細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ可激發(fā)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞氧化應(yīng)激(HAPE發(fā)病機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān)[5])，誘導(dǎo)肺組織損傷。AngⅡ可以降解緩激肽，刺激ET釋放，而緩激肽具有血管擴(kuò)張效應(yīng)，ET具有強(qiáng)烈收縮血管的作用。AngⅡ會(huì)增強(qiáng)血管通透性、張力，參與肺水腫等疾病的發(fā)生，與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系密切，研究表明AngⅡ參與了ALI等相關(guān)疾病的發(fā)生及發(fā)展過程。許志鋒等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)：急性夾層圍術(shù)期合并ALI時(shí)循環(huán)內(nèi)AngⅡ的表達(dá)是明顯高于未合并ALI組，同時(shí)循環(huán)內(nèi) AngⅡ的水平與患者氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。AngⅡ作用于血管平滑肌的血管緊張素受體可直接引起血管收縮及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，進(jìn)一步促進(jìn)醛固酮分泌，參與肺血管收縮、肺動(dòng)脈高壓的形成。實(shí)驗(yàn)證明[23]AngⅡ與肺系疾病的嚴(yán)重程度及缺氧程度有關(guān)，AngⅡ與氧分壓呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)可能是氧分壓下降導(dǎo)致ACE 活性增強(qiáng)從而AngⅡ水平增高。此外，過多的AngⅡ還會(huì)抑制肺組織的上皮鈉通道，造成肺泡液體清除率下降，誘導(dǎo)肺水腫的發(fā)生[24]。上述內(nèi)容均說明AngⅡ可通過多種途徑參與肺水腫及其相關(guān)疾病的形成。

4 小結(jié)與展望

RAS遍布于循環(huán)系統(tǒng)中，主要存在于血管壁、中樞、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對(duì)靶器官的調(diào)節(jié)。其在骨組織、心血管、呼吸系統(tǒng)、新發(fā)傳染病等各個(gè)疾病領(lǐng)域都發(fā)揮著不可小覷的作用，同時(shí)RAS中的其他活性因子如ACE2、Ang1-7也已成為近年來的研究熱點(diǎn)，尤其是ACE的同源物ACE2與2019新冠肺炎發(fā)病密切相關(guān)，張宇清教授[25]指出ACE2在新冠病毒感染中發(fā)揮了重要的作用，為預(yù)防和治療新型冠狀病毒感染提供了新的研究方向。并且隨著大眾對(duì)RAS的不斷深入探索，緩激肽、心房利鈉肽(ANP)、ET、NO等調(diào)節(jié)系統(tǒng)與RAS也存在密切關(guān)聯(lián)，使其成為一個(gè)逐漸為人們所熟知的、功能更為復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)體系。但可以肯定的是，ACE、AngⅡ、RAS與HAPE之間的聯(lián)系遠(yuǎn)不止目前這些，其分子機(jī)制有待進(jìn)一步去探索，以期未來為更多系統(tǒng)疾病提供新的參考。由于高原地區(qū)的特殊性，相比其他內(nèi)科疾病，該方面疾病研究仍偏少，以期學(xué)者們未來更多領(lǐng)域、更深層次的探討。