林曉靜，鄒興立，趙小蓉，魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，四川 南充 637000)

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是臨床常見的出血性疾病之一，約占出血性疾病的1/3[1]，是一種由細胞免疫及體液免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞和血小板生成不足的自身免疫性疾病[2]。糖皮質(zhì)激素及靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)為一線治療方案[3-4]。對于需要緊急處理的ITP，除了選用隨機供者的血小板輸注、靜脈輸注大劑量丙種球蛋白和(或)糖皮質(zhì)激素，《成人ITP診治中國專家共識2016版》中加入了促血小板生成藥物，主要是因為促血小板生成藥物起效快(1～2周)，療效確切[5]。國內(nèi)現(xiàn)有促血小板生成藥物主要為重組人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和艾曲波帕，其中rhTPO為我國原研藥物。丙種球蛋白及rhTPO均起效快、療效佳，但兩者在安全性及有效性上有無差別，目前相關(guān)系統(tǒng)研究少見。本研究以初治的重癥ITP患者為研究對象，比較rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的初治重癥ITP患者66例為研究對象，根據(jù)診療方式分為觀察組(n=32)和對照組(n=34)。采用ITP出血評分量表[4-5]對所有患者在治療前進行出血評分，并收集一般臨床資料。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準：(1)年齡18～80歲；(2)符合《成人ITP診治中國專家共識2016版》中重癥ITP的診斷標(biāo)準；(3)無激素、rhTPO及IVIG應(yīng)用禁忌，并愿意接受上述藥物治療；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準：(1)妊娠或哺乳者；(2)血栓病史者；(3)嚴重的心肺功能不全者；(4)重度或難以控制的感染者；(5)病毒感染者，如HIV、乙肝或丙肝病毒感染；(5)精神病史者。

表1 兩組患者一般基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組采用 rhTPO聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，具體方案為：rhTPO(沈陽三生制藥有限公司)，15 000 IU/d，皮下注射，療程14 d，若用藥不足14 d，血小板計數(shù)(platelet count，PLT)≥100×109/L，則停用rhTPO。對照組采用IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，具體方案為：IVIG(遠大蜀陽有限公司生產(chǎn))，400 mg·kg-1·d-1，療程3～5 d。糖皮質(zhì)激素按照潑尼松1 mg·kg-1·d-1換算成同等劑量的甲潑尼龍靜脈或口服(Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn))給藥，所有患者甲潑尼龍使用4周后開始減量。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)血小板計數(shù)：治療前、治療后第3、6、9、12、15、22、30天的血小板水平，治療有效的患者繼續(xù)觀察每半個月的血小板水平。(2)療效：完全反應(yīng)(complete response，CR)為治療后PLT≥100×109/L且無出血；有效(response，R)為治療后 PLT≥30 ×109/L且至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍，無出血；無效(no response，NR)為治療后PLT<30 ×109/L或PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測兩次，期間至少間隔7 d。總有效(overall response，OR)率=CR率+R率。(3)出血控制時間。(4)起效時間：血小板≥30×109/L的時間。(5)療效維持時間：觀察至少6個月，除糖皮質(zhì)激素外，不需要加用額外藥物治療的ITP患者維持有效的時間。(6)治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后血小板計數(shù)的變化比較

隨著時間的改變，治療后兩組之間血小板計數(shù)的變化明顯不同(P=0.001)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后第3、6、9天對照組中位血小板計數(shù)高于觀察組，而在治療后第15天，觀察組中位血小板計數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，對照組較觀察組血小板上升快，血小板計數(shù)第9天達高峰，而觀察組血小板計數(shù)第15天達高峰。見表2。

2.2 兩組患者治療療效比較

治療第15天，兩組患者CR率及OR率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第30 天，兩組患者CR率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組的OR率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療后血小板計數(shù)的變化比較(×109/L)

表3 兩組患者治療療效比較[n(%)]

2.3 兩組患者起效時間及療效維持時間的比較

觀察組起效時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但療效維持時間及出血控制時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者起效時間及療效維持時間的比較[n(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率為53.13%，其中水腫3例，血糖升高 2 例，血壓升高 4例，感染共3例，嚴重肺部感染1例。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為58.82%，其中水腫5例，血糖升高3例，血壓升高3例，感染2例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

重癥ITP患者由于血小板極低，同時合并多部位出血，甚至出現(xiàn)重要臟器出血而危及生命，需要緊急提升血小板以控制出血，指南推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG進行初始治療[3-5]。此外，由于促血小板生成藥物起效快，目前也被納入ITP患者的緊急治療方案中[4-5]。而rhTPO是一種全長糖基化促血小板生成素，分子量為90 000道爾頓[6]。IVIG及rhTPO均可用于需要緊急治療的ITP患者中，兩者分別聯(lián)合激素治療重癥ITP在有效性及安全性上有無差別，目前尚缺乏系統(tǒng)性研究。

研究[7-8]證實IVIG可以快速提升血小板，其起效時間1～3 d，血小板達高峰時間為7～10 d，有效率75%，但持續(xù)時間較短，一般2～3周后血小板計數(shù)恢復(fù)治療前水平。在激素抵抗或復(fù)發(fā)的ITP患者中，rhTPO也可以使血小板快速上升，起效時間7～8 d，血小板計數(shù)在第12～16天到高峰，并且總反應(yīng)率達60.3%[9]，甚至在對激素或IVIG無效的妊娠ITP患者中其有效率達到74.2%[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，rhTPO聯(lián)合激素組中位起效時間為6 d，在治療后第15天中位血小板計數(shù)達高峰，而IVIG聯(lián)合激素組中位起效時間為3 d，在治療后第9天中位血小板計數(shù)達高峰，上述結(jié)果證實，IVIG聯(lián)合激素組較rhTPO聯(lián)合激素組起效快，能更早更快地提升ITP患者血小板水平，與之前的研究基本一致[7-9]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與IVIG聯(lián)合激素組相比，rhTPO聯(lián)合激素組雖然起效慢，但兩組出血控制時間并無差異，提示rhTPO聯(lián)合激素組并沒有增加出血風(fēng)險，具體原因目前尚不明確。是由于激素的作用，還是與rhTPO有關(guān)，有待證實。

基于相關(guān)報道[7-9]均在治療第8～15天評估IVIG療效，治療第14天評估rhTPO療效，故本研究首先在治療第15天評估療效。結(jié)果提示， IVIG聯(lián)合激素組OR為91.18%，而rhTPO聯(lián)合激素組為90.63%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組在短期療效上一致，但兩組OR均高于之前的報道[7-9]，與聯(lián)合使用激素及入組的均為初治患者有關(guān)。在治療第30天IVIG聯(lián)合激素組OR為64.71%，而rhTPO聯(lián)合激素組OR為87.50%，但兩者在長期療效維持時間上無差異。上述結(jié)果顯示，在治療第30天， rhTPO聯(lián)合激素組的OR高于IVIG聯(lián)合激素組，提示rhTPO的療效維持時間長于IVIG，可能與兩者的作用機制有關(guān)。IVIG主要是通過封閉脾臟中的巨噬細胞Fc受體，從而阻斷自身抗體包被的血小板的吞噬作用。此外，還有其他的免疫調(diào)節(jié)活性，如抑制抗體生成和結(jié)合，抑制炎癥細胞因子和抑制補體激活[10]。而rhTPO通過與TPO受體c-MPL結(jié)合，刺激巨核細胞的增殖和分化，從而導(dǎo)致血小板生成增加[11-12]。同時，研究證實，ITP 患者經(jīng)過 rhTPO 治療后，CD4+/CD8+比值升高，血清 IL-4、IL-5、IL-10、CTLA-4、TGF-β1 較前升高，CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細胞水平較前升高，血清 IL-2、IFN-γ、TNF-α 較前下降，提示 rhTPO 能改善T淋巴細胞免疫功能，調(diào)控免疫負性調(diào)節(jié)因子，促進免疫功能恢復(fù)，減少血小板破壞，提高臨床治療效果[13-15]。結(jié)合本研究結(jié)果證實，rhTPO的療效維持時間長，進一步支持rhTPO具有恢復(fù)免疫耐受的作用。安全性分析結(jié)果提示，rhTPO聯(lián)合激素組與IVIG聯(lián)合激素組無顯著性差異，均未出現(xiàn)危及生命的不良反應(yīng)，這與先前的報道一致[7,9,16]。

綜上，在治療第30天，與IVIG聯(lián)合激素比，rhTPO聯(lián)合激素可提高初治重癥ITP患者的總有效率，雖起效時間相對較慢，但并不增加出血風(fēng)險，且兩組患者在長期療效維持上均無明顯差別，這為初治重癥ITP患者選擇治療方案提供依據(jù)。當(dāng)然，由于病例分散，很難在短時間內(nèi)收集到大量初治重癥ITP的病例，所以本課題為小樣本實驗，也是本實驗的不足之處，需要進一步擴大標(biāo)本量進行驗證。