梅寶富 鄧志鋒 鄭蘭 林堆賢

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中85%以上為肝細(xì)胞癌[1-2]，多數(shù)就診失去外科切除機(jī)會，肝癌TACE治療能明顯延長不能手術(shù)切除肝癌的生存期[3-4]。但肝癌TACE術(shù)后常引起肝功損傷，嚴(yán)重可影響患者長期生存、預(yù)后，稱為急性肝功能惡化(ALFD)，ALFD的發(fā)生與術(shù)前肝臟儲備功能相關(guān)[5]。臨床上肝功能Child-Pugh A或B級的患者可接受TACE治療，但術(shù)后仍有ALFD發(fā)生。GPRI由γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT)、血小板(PLT)計數(shù)經(jīng)公式計算得出，是評價肝臟纖維化、肝硬化程度的非侵襲性指標(biāo)，其比值大小與肝臟儲備功能負(fù)相關(guān)[6-7]，本研究旨在研究GPRI與TACE術(shù)后ALFD的關(guān)系。

資料與方法

一、臨床資料

收集2015年6月至2019年12月接受TACE碘油栓塞治療的141例(男123例，女18例)肝癌患者的臨床資料，病例診斷及TACE治療均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則[2]，無介入治療禁忌，Child-Pugh A級108例，B級33例。TACE治療用奧沙利鉑50～100 mg、氟尿嘧啶0.75～1.0 g灌注化療，用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈行化療栓塞，栓塞劑用碘化油+吡柔比星混合乳劑(按10 mL碘油混和10 mg吡柔比星比例配置)，術(shù)中碘油用量根據(jù)腫瘤大小及供血等決定碘化油用量，每次不超過20 mL，未栓塞完全的加用明膠海綿。

術(shù)后2周出現(xiàn)以下任一表現(xiàn)納入ALFD組： ①Child-Pugh評分較術(shù)前上升2分或以上；②總膽紅素≥51 μmol/L或較術(shù)前上升≥34.2 μmol/L；③新出現(xiàn)肝性腦病或血氨水平高于正常；④新出現(xiàn)或較術(shù)前加重的腹水；⑤任意一次凝血時間較術(shù)前延長≥3 s[8]。余為對照組。

二、觀察指標(biāo)

收集患者臨床資料，術(shù)前3天及術(shù)后2周內(nèi)血常規(guī)、生化指標(biāo)。評估術(shù)前及術(shù)后Child評分。計算GPRI值[6]：[γ-GT(IU/L)/ULN(正常上限值)]×100/血小板計數(shù)(109/L)。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。用單因素分析(分類資料和計量資料分別使用χ2檢驗和t檢驗)比較組間差異。利用受試者操作特征(ROC)曲線確定GPRI診斷界值，計算對TACE術(shù)后ALFD的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值(PPV)、陰性預(yù)測值(NPV)及正確率。根據(jù)GPRI界值分為高GPRI組(>2.02)、低GPRI組(≤2.02)，進(jìn)一步分層分析。統(tǒng)計分析中，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本項回顧性研究收集病例141例，ALFD組34例(24.1%)。兩組病例間年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)目、肝外轉(zhuǎn)移等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，TACE術(shù)中使用化療藥物、碘化油劑量及是否使用明膠海綿在兩組病例間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、兩組患者術(shù)前肝功能比較

兩組病例術(shù)前肝功能相關(guān)癥狀及指標(biāo)(表2)；ALFD組Child評分、GPRI、轉(zhuǎn)氨酶、γ-GT、INR、PT值以及Child B級比例明顯高于對照組，白蛋白及血小板計數(shù)低于對照組，ALFD組肝細(xì)胞受損程度較重、肝臟儲備功能差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者臨床特征的比較

表2 兩組患者術(shù)前肝功比較

三、術(shù)前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測比較

本組病例Child-Pugh評分的最佳診斷界值為6.5分，由于臨床上Child-Pugh評分為整數(shù)，而≤6.5分為Child A級，因此Child-Pugh診斷界值取6分。術(shù)前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術(shù)后ALFD的ROC曲線(圖1)，二者曲線下面積(AUC)、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值(PPV)、陰性預(yù)測值(NPV)、正確率，見表3。對兩種指標(biāo)的AUC進(jìn)行Z檢驗，Z=0.148，P=0.88，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GPRI較Child-Pugh評分有更好的敏感度、陰性預(yù)測能力和相似的準(zhǔn)確性，適合用于術(shù)前篩選低危患者。

圖1 GPRI、Child-Pugh對TACE術(shù)后ALFD的ROC曲線

表3 術(shù)前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測作用

四、Child-Pugh評分、GPRI分層分析

根據(jù)GPRI最佳截點分為高GPRI組(>2.02)、低GPRI組(≤2.02)，進(jìn)一步進(jìn)行分層分析，見表4。

對于Child A、B級患者，組間檢測同質(zhì)，GPRI對于急性肝功惡化的發(fā)生是一個危險因素，合并OR=8.542(95%CI：3.241～22.513，P=0.000)。

表4 Child-Pugh、GPRI分層分析*

討 論

術(shù)前肝臟儲備功能與ALFD發(fā)生密切相關(guān)，有研究顯示，Child-Pugh B級患者TACE術(shù)后肝功能損害發(fā)生率較高，是ALFD的危險因素[5,9]，因此尋找Child-Pugh評分以外的指標(biāo)，可能有助于臨床篩選低風(fēng)險的B級患者介紹接受TACE治療。

GPRI是評估肝硬化、肝纖維化簡單有效的無創(chuàng)血清診斷模型，既往研究表明在慢性肝炎、乙型肝炎相關(guān)性肝癌人群中較高的臨床應(yīng)用價值：①其評分隨纖維化程度的加重亦逐漸升高，是監(jiān)測慢性乙型肝炎肝病患者病情進(jìn)展、決定治療的標(biāo)志物[10-11]；②對慢性乙型肝炎患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，高GPRI是肝癌發(fā)生的獨立危險因素，而低GPRI發(fā)生肝癌風(fēng)險較低[12-13]；③GPRI隨著肝癌大小及分期進(jìn)展而升高，是肝癌病情惡化的標(biāo)志物，可能與肝癌進(jìn)展有關(guān)[14]。GPRI可能與TACE術(shù)后ALFD發(fā)生有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，ALFD組術(shù)前Child評分、TBil、AST、ALT、INR、PT、γ-GT、GPRI較對照組高，白蛋白低于對照組，提示ALFD組肝功較損害嚴(yán)重。既往研究顯示GPRI預(yù)測肝纖維化及肝硬化結(jié)果可靠、靈敏度特異度均較高，診斷乙型肝炎顯著肝纖維化的界值為0.99～2.49[15]。本組接受TACE治療的肝癌患者多以慢性乙型肝炎為基礎(chǔ)疾病，經(jīng)ROC獲得GPRI預(yù)測肝癌患者TACE術(shù)后ALFD的最佳截斷值分2.02，低于以上界值，說明在肝臟發(fā)生顯著纖維化出現(xiàn)臨床改變之前，肝臟儲備功能受損程度可能已無法耐受TACE治療。進(jìn)一步分層分析顯示，術(shù)前GPRI亦是ALFD的危險因素，尤其對于風(fēng)險難以確定的Child-Pugh B級患者，GPRI值有助于篩選合適病例。

TACE術(shù)是不可切除肝癌患者治療的重要手段，術(shù)后ALFD發(fā)生對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。GPRI值作為反映肝纖維化、肝硬化指標(biāo)，有助于臨床指導(dǎo)臨床治療、制定合理的手術(shù)方案。結(jié)合本組研究，肝癌患者術(shù)前GPRI≤2.02接受TACE治療生存獲益高、對手術(shù)耐受性好。本組病例較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證。