林根瓊 陳立暢 周惠娟 謝青 賴榮陶 蔡偉

患者，男性，58歲，因“反復間歇發(fā)熱2月余”于2020年7月27日就診于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院感染科。患者2020年6月初體溫升高，最高達39 ℃，無畏寒，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促，無惡心、嘔吐，無尿頻、尿急，無皮疹、關節(jié)疼痛。就診于當地醫(yī)院，查胸片示“肺炎”，予輸液與口服藥物(青霉素、阿奇霉素、酚氨咖敏片、左氧氟沙星等)治療10余天，復查胸片示“好轉”，但仍有反復發(fā)熱。6月23日，體溫高達40 ℃，就診于上海中山醫(yī)院，查胸部CT示“肺炎已愈”，查血常規(guī)示中性粒細胞百分比稍升高，余無明顯異常(具體報告未見)。6月24日第一次入住我院感染科，先后予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染及保肝、抑酸、控制血糖、控制血壓等支持治療。在我院完善相關檢查：腹部B超示“肝臟大小形態(tài)正常，肝囊腫；膽囊壁增厚水腫；脾臟無異常；腹膜后淋巴結腫大(之一約25.6 cm×11.3 cm，淋巴門結構不明顯)”；PET-CT未見后腹膜淋巴結有代謝增高表現(xiàn)，顯示“脾臟內多發(fā)點狀、團片狀代謝增高病灶，惡性病變可能，SUV值11.7(低于盆腔內考慮炎癥改變的SUV值19)”；腹部增強MR示“脾臟存在契形異常信號，脾梗死可能”。當時考慮“細菌栓子導致脾梗死可能大，致間歇性菌血癥”，抗菌素升級為美羅培南，暫不予脾臟穿刺。抗-HCV (+) 、HCV RNA 1.55×105IU/mL 、GT 6n型，考慮“6n型慢性丙型肝炎”，予索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。T-SPOT.TB A抗原 41/B抗原 12，多次痰中未找見抗酸桿菌，患者訴有肺結核治療史，考慮“既往結核感染”。7月9日患者出院，出院時體溫37.5 ℃，至外院繼續(xù)完成抗菌療程。7月20日患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫40 ℃，伴有畏寒、咳少量白色粘痰、惡心及頭部不適，予服新癀片及左氧氟沙星片后每日可熱退3～4 h，之后仍回升至39 ℃左右，遂于7月27日第二次入住我院感染科?；颊咦园l(fā)病來近2個月，體質量下降約10 kg。既往史：高血壓病史17年；冠心病病史1年余，分別于2018年11月和2019年2月行PCI術；糖尿病病史4月；確診慢性丙型肝炎1個月；否認腎臟病病史。有長期飲酒史，現(xiàn)戒酒1年余。其父母及姐姐有高血壓及冠心病病史，否認家族遺傳性疾病史。第二次入院查體：神清，精神可，肝掌(+)，無蜘蛛痣，皮膚鞏膜無黃染、瘀點瘀斑，兩肺未聞及干濕啰音；腹平軟，未見靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝于右鎖骨中線肋緣下11 cm可觸及、劍突下3 cm可觸及，質硬，脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，肝腎區(qū)叩擊痛陰性，墨菲氏征陰性，雙下肢無水腫。陸續(xù)完善相關檢查。血常規(guī)：C反應蛋白 43 mg/L，中性粒細胞% 72.1%、淋巴細胞% 16.3%、單核細胞% 10.7%，余無殊。肝功能：前白蛋白 77 mg/L，ALT 223 IU/L，AST 114 IU/L，γ-谷氨酰轉肽酶 237 IU/L，總膽紅素 13.8 μmol/L，白蛋白 29 g/L；腎功能未見異常；免疫球蛋白示IgE 221.0 IU/mL，余陰性；自身抗體(ANA、ENA、ANCA、肝炎相關抗體)均陰性；紅細胞沉降率正常；鐵代謝示缺鐵表現(xiàn)，銅蘭蛋白陰性；β-1,3葡聚糖、內毒素、降鈣素原均陰性，甲、乙、丁、戊型肝炎病毒陰性，抗-HCV(+)，HIV、梅毒抗體均陰性，外周血新型隱球菌乳膠凝集試驗陰性；腫瘤標志物示CA-125 60.3 U/mL、CA-199 36.5 U/mL、鐵蛋白 2 162.0 ng/mL；甲狀腺功能基本正常；扁桃體分泌物、中段尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)均陰性，尿、糞檢查陰性，呼吸道常見病毒陰性。復查T-SPOT.TB A抗原 47/B抗原 21，多次痰涂片未找見抗酸桿菌。腹部B超示“肝腫大(長+厚 109 mm+75 mm，右葉斜徑 175 mm)，肝內膽管輕度擴張，脾稍厚，門靜脈增寬，肝囊腫”。心臟超聲示基本正常。胸部CT示“間質性肺炎改變；兩肺氣腫，兩肺斑結節(jié)、索條影，右上肺鈣化灶；兩側胸膜增厚”。淺表淋巴結B超未見明顯異常。上腹部+盆腔增強CT示“脂肪肝；脾稍低密度影，擬炎性病變可能”。腹部增強MR示“肝臟腫大，肝損改變；脾稍大伴鐵沉積，脾臟楔形異常信號，擬炎性病變可能；膽囊壁水腫；少量腹水；肝門淋巴結腫大；肝臟囊腫”。住院期間，患者曾出現(xiàn)一過性胸悶氣促、氧飽和度下降。相較1個月前的腹部影像學檢查，肝臟顯著增大，且有右上腹壓痛。為明確是否存在肝臟淋巴瘤或其他浸潤性疾病行肝穿刺活檢。因長期發(fā)熱，完善骨髓穿刺，骨髓涂片及基因、流式細胞學均無明顯異常。同時詳細追問病史，家屬回憶10年前曾患肺結核，予抗結核治療2個月。結合患者未規(guī)范治療肺結核病史，8月3日查痰X-pert示“檢出結核分枝桿菌，量低；未檢出利福平耐藥基因”。患者發(fā)熱原因考慮為“結核”，予轉上海市肺科醫(yī)院進一步治療。出院診斷：1、感染性發(fā)熱(結核可能)；2、肺結核(痰X-pert陽性)；3、高血壓；4、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠狀動脈支架植入后狀態(tài))；5、慢性丙型肝炎；6、酒精性肝炎；7、2型糖尿病。

患者出院后病理報告回報。骨髓穿刺病理未見明顯異常。瑞金病理科肝臟穿刺病理：慢性肝炎，炎癥2/4級，纖維化1/4期，局灶匯管區(qū)見少量多核巨細胞，免疫組化未提示淋巴細胞異常表型，未檢測到結核分枝桿菌特異性的DNA核酸片段，需考慮病毒性或藥物性。復旦大學醫(yī)學院病理系肝臟穿刺病理：結合臨床HAV-HEV(-),提示DILI，請臨床詢問服藥情況以進一步確診。追問患者發(fā)病前無明確可疑藥物服用史，故藥物性肝損傷暫不予考慮。

討論結核病是結核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多個器官，以肺結核最為常見，占各器官結核病總數的80%～90%。肺結核臨床類型主要分為：1、原發(fā)性肺結核，2、血行播散性肺結核，3、繼發(fā)性肺結核，4、氣管與支氣管結核。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、乏力、咳嗽、咳痰、咳血、腹痛、腹脹等，也可表現(xiàn)為肝腫大[1]。找到結核分枝桿菌為診斷本病的金標準。

本例患者肝穿刺病理可見淋巴細胞、上皮樣細胞和多核巨細胞組成的微小肉芽腫形成。肝肉芽腫性病變多見于多種疾?。?1)感染：最常見于肝結核，尤其是急性粟粒性結核，病理上肉芽腫多分布于匯管區(qū)，可不出現(xiàn)干酪樣壞死，抗酸染色陽性率不高[2]，其他還有鳥分枝桿菌感染、隱球菌感染、組織胞漿菌病、球孢子菌病、血吸蟲病、麻風病、布氏桿菌病及Q熱；(2)腫瘤：尤其易見于淋巴瘤和腎癌；(3)自身免疫病，多見于結節(jié)病和原發(fā)性膽汁性肝硬化，韋格納肉芽腫和風濕性多肌痛亦可見；(4)藥物，包括別嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁等；(5)特發(fā)性結核。

本例肝臟病理特征及免疫生化指標不支持自身免疫性疾病、腫瘤尤其是肝臟淋巴瘤，病史中無相關可疑藥物服用史，不考慮藥物性肝損傷，有飲酒因素，但本例表現(xiàn)不符合酒精性肝炎。結合患者臨床表現(xiàn)和既往結核未規(guī)范治療，不能排除肝結核。肝結核為全身播散性結核的表現(xiàn)之一，在所有活動性結核中僅占1%，其中79%為粟粒性肝結核、21%為局灶性肝結核，膽道結核罕見。肝臟血運豐富，動、靜脈乃至淋巴管途徑均可致結核菌播散至肝臟。若結核菌由肺感染灶經肝動脈入肝，則主要表現(xiàn)為粟粒性病變；若通過門靜脈或胃腸淋巴管自腸道入肝，則主要表現(xiàn)為局灶性病變。結核性肝膿腫通常由局灶性肝結核進展而來，但也可繼發(fā)于粟粒性肝結核。肝結核臨床表現(xiàn)通常無特異性，常見的表現(xiàn)為肝腫大、發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、腹痛、體質量減輕等，本例患者存在以上5項臨床表現(xiàn)(包括干咳、胸悶氣促)，一些較少見的臨床表現(xiàn)有脾腫大、腹水、黃疸等。當患者合并以下臨床表現(xiàn)或檢查結果時可考慮肝結核，需綜合診斷[3]：(1)長期不明原因的發(fā)熱、盜汗、消瘦、乏力、食少等一般結核桿菌感染癥狀；(2)慢性上腹部或右上腹的隱痛、肝大、壓痛或右上腹結節(jié)，肝區(qū)包塊；(3)實驗室檢查有輕中度貧血，血沉加快，結核菌素試驗陽性，可出現(xiàn)肝功能異常；(4)有結核病史或結核接觸史，發(fā)現(xiàn)肝外結核病灶，并排除腫瘤或細菌性肝膿腫等疾??；(5)診斷性抗結核治療有效；(6)腹部B超或CT等影像學檢查等提示肝內占位性病變。診斷肝結核的金標準仍為病理組織檢查。肝結核的基本病理改變?yōu)槿庋磕[性病變。粟粒性肝結核的肉芽腫特征為：肝小葉內直徑0.6～2.0 mm的結節(jié)，彌漫分布于整個肝臟。局灶性肝結核的肉芽腫特征：門管區(qū)周圍直徑>2.0 mm的結節(jié)，局灶分布。肉芽腫可為壞死或非壞死(干酪樣或非干酪樣)，約在51%～83%肝結核組織中發(fā)現(xiàn)典型的干酪樣壞死改變。但由于肉芽腫見于多種疾病，肝臟病理見肉芽腫表現(xiàn)僅有提示作用，并不能確診。需對病理組織行微生物學檢查，包括抗酸染色、PCR。肝組織抗酸染色陽性率僅25%、PCR陽性率86%。由于臨床上診斷肝結核存在較大困難，病理也可誤診，故臨床上需綜合判斷，尤其是根據抗結核治療后肝臟的變化進行診斷。

本例患者予利奈唑胺及莫西沙星二線抗結核藥物治療2 d后體溫明顯下降，4 d后肝肋下縮小至8 cm，壓痛顯著減輕。轉上海市肺科醫(yī)院繼續(xù)抗結核治療，6個月后患者康復?？菇Y核化學治療是結核病最主要的治療方法，整個療程分為強化期和鞏固期兩階段，主要藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。治療過程要遵循“早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律、全程”的原則。