郭宇， 申勇智， 劉麗娜， 王麗坤， 杜鵬

(1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院 眼科， 河北 張家口 075100； 2.宣化區(qū)人民醫(yī)院 五官科， 河北 張家口 075100； 3.張家口市第四醫(yī)院 眼科， 河北 張家口 075000)

白內(nèi)障是糖尿病患者常見(jiàn)的眼科并發(fā)癥之一[1]，由于長(zhǎng)期高血糖的影響，糖尿病合并白內(nèi)障患者，在接受白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后有部分患者會(huì)出現(xiàn)干眼[2]，干眼一旦發(fā)生則會(huì)嚴(yán)重影響患者的視覺(jué)功能及生活質(zhì)量[3-4]，目前常規(guī)使用的玻璃酸鈉眼液對(duì)糖尿病合并白內(nèi)障患者術(shù)后干眼的療效并不理想[5]。芪明顆粒由黃芪、生地、茺蔚子等中藥組成，具有益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡(luò)明目作用[6]。當(dāng)易貝(重組人表皮生長(zhǎng)因子)眼液應(yīng)用于角膜時(shí)，能激活細(xì)胞的受體信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，縮短角膜修復(fù)時(shí)間[7]。本研究選取糖尿病合并白內(nèi)障發(fā)生干眼的患者172例(172眼)，分別以玻璃酸鈉眼液、貝滴眼液聯(lián)合芪明顆粒、易貝滴眼液及芪明顆粒進(jìn)行治療，觀察患者治療后的臨床效果以及對(duì)淚液中炎性因子和血清免疫細(xì)胞的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月—2018年6月行白內(nèi)障手術(shù)、術(shù)后發(fā)生干眼的172例糖尿病患者，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組、聯(lián)合組、易貝組及芪明組。對(duì)照組43例，采用玻璃酸鈉眼液治療，男22例，女21例、年齡(44.14±6.12)歲，病程(4.16±1.05)年；聯(lián)合組43例，采用易貝滴眼液聯(lián)合芪明顆粒治療，男23例、女20例，年齡 (45.28±6.32)歲，病程(4.26±1.04)年；易貝組43例，采用易貝滴眼液治療，男24例、女19例，年齡(44.31±6.08)歲，病程(4.21±1.02)年；芪明組43例，采用芪明顆粒治療，男23例、女20例，年齡(44.06±6.18)歲，病程(4.28±1.07)年。4組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)符合2型糖尿病臨床診斷檢查標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)符合干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼瞼部分或完全閉合不能，瞼緣炎和三叉神經(jīng)感覺(jué)分支損傷；(2)白內(nèi)障術(shù)前即患有干眼的患者；(3)合并結(jié)締組織病和自身免疫疾病；(4)眼部機(jī)械損傷、熱燒傷、眼表多次手術(shù)或角膜結(jié)膜瘢痕。

1.2 方法

172例糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后，根據(jù)患者的情況逐漸停止抗感染及消炎眼液。對(duì)照組使用玻璃酸鈉眼液點(diǎn)眼，3次/d；易貝組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用易貝眼液點(diǎn)眼，3次/d；芪明組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用芪明顆粒1袋/次，水沖服，3次/d；聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用易貝眼液聯(lián)合芪明顆粒 治療，用法同上。各組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較4組患者治療總有效率及治療前后的干眼癥評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)(schirmer test, Sit)、淚膜破裂時(shí)間(break-up time, BUT)、角膜熒光染色(fluorescent stain, FS)評(píng)分，比較4組患者治療前后的眼淚中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin -6, IL-6)的水平及外周血細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+。(1)療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)治療后的癥狀及裂隙燈檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，2者均無(wú)異常為治愈，前者基本消失而后者改善為顯效，兩者均部分改善為有效，2者均無(wú)改善則歸為無(wú)效[10]； (2)干眼癥狀評(píng)分：無(wú)癥狀為0分，偶發(fā)癥狀為1分，間歇性癥狀為2分，持續(xù)癥狀為3分[11]；(3)SIt：測(cè)量淚液試紙條的浸潤(rùn)長(zhǎng)度≤5 mm為異常；(4)BUT裂隙燈鈷藍(lán)光連續(xù)測(cè)量3次、平均值<10 s為淚膜的穩(wěn)定性差；(5)FS評(píng)分，無(wú)染色為0分、染色程度不同分別記為1～3分，總分以1～12分表示；(6)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定眼淚中TNF-α、IL-6水平，采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定外周血中T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果

結(jié)果顯示，聯(lián)合組的治療總有效率高于易貝組、芪明組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；易貝組、芪明組及對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者治療效果[n(%)]Tab.1 Comparison of treatment efficacy in each group[n(%)]

2.2 干眼癥狀評(píng)分

結(jié)果顯示，治療前4組患者干眼癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組患者干眼癥狀評(píng)分低于治療前，聯(lián)合組低于易貝組、芪明組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者治療前后的干眼癥狀評(píng)分Tab.2 Comparison of dry eye symptom scores in each group before and after treatment

2.3 FS評(píng)分、BUT及SIt

結(jié)果顯示，治療前4組患者FS評(píng)分、BUT及SIt比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組患者FS評(píng)分低于治療前，BUT、SIt高于治療前，聯(lián)合組變化比易貝組、芪明組及對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組患者治療前后的FS評(píng)分、BUT及Tab.3 Comparison of FS score, BUT, and SIt in each group before and after

2.4 淚液中TNF-α和IL-6水平

結(jié)果顯示，治療前4組患者淚液中TNF-α、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組患者淚液中TNF-α、IL-6水平均低于治療前，聯(lián)合組變化比易貝組、芪明組及對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組患者治療前后的淚液IL-6和TNF-α水平Tab.4 Comparison of tear IL-6 and TNF-α levels in each group before and after treatment

2.5 外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+

結(jié)果顯示，治療前4組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，4組患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治療前， CD8+低于治療前，聯(lián)合組變化比易貝組、芪明組及對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 各組患者治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+Tab.5 The percentages of CD3+, CD4+, CD8+, and the ratio of CD4+/CD8+ in peripheral blood in each group before and after treatment

3 討論

當(dāng)前，超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)是糖尿病合并白內(nèi)障的治療的首選方案。盡管療效明確，但手術(shù)會(huì)影響淚膜的穩(wěn)定性和平衡性，導(dǎo)致角膜上皮損傷，淚膜粘連困難，使其生理功能惡化[12-13]。由于長(zhǎng)期高血糖的影響，糖尿病患者在白內(nèi)障手術(shù)后更容易出現(xiàn)干眼，且表現(xiàn)更嚴(yán)重、治療更加復(fù)雜[14-15]。嚴(yán)重時(shí)可損傷角膜上皮，引起諸如干燥，刺激等問(wèn)題[16]。而視覺(jué)疲勞等不適感嚴(yán)重影響手術(shù)后患者的視覺(jué)質(zhì)量，尤其是視覺(jué)功能和眼睛舒適度，故臨床上需要高度重視。西醫(yī)主要采用人工淚液(如玻璃酸鈉眼液)或保留患者淚液治療干眼。盡管它可以暫時(shí)緩解癥狀，但不能治愈嚴(yán)重病例并且長(zhǎng)期應(yīng)用效果不佳[17]。研究表明，長(zhǎng)時(shí)間使用含有防腐劑的人工淚液會(huì)使干眼癥惡化[18]。當(dāng)前出現(xiàn)的抗免疫療法也可能加劇干眼[19]，自體血清臨床獲得的過(guò)程復(fù)雜且原料不足，因此臨床應(yīng)用受到限制。其他手術(shù)方法，例如腺體移植，淚點(diǎn)栓塞和眼瞼整形術(shù)，是許多患者無(wú)法接受的侵入性治療方法。

芪明顆粒由黃芪、生地、茺蔚子等中藥組成，具有益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡(luò)明目作用[6]。當(dāng)易貝(重組人表皮生長(zhǎng)因子)眼液應(yīng)用于角膜時(shí)，能激活細(xì)胞的受體信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，縮短角膜修復(fù)時(shí)間[7]。研究表明淚膜不穩(wěn)定/不平衡被視為干眼發(fā)病的關(guān)鍵點(diǎn)[20]。它會(huì)引起局部或彌漫性的淚膜高滲，高滲的淚液可激活眼表炎癥信號(hào)通路，增加炎癥介質(zhì)的釋放，引起眼表上皮細(xì)胞的損害(諸如杯狀細(xì)胞的損失與表面細(xì)胞凋亡、黏蛋白異常分泌等表現(xiàn))，此損害會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定/不平衡，故淚膜不平衡不穩(wěn)定和炎性刺激，進(jìn)入了惡性循環(huán)[21]。依據(jù)以上理論，在應(yīng)用玻璃酸鈉眼液的基礎(chǔ)上，本研究嘗試聯(lián)用芪明顆粒和易貝(重組人表皮生長(zhǎng)因子)眼液治療糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后的干眼。結(jié)果表明，芪明顆粒和易貝聯(lián)合組療效更佳，改善癥狀更明顯。FS評(píng)分反映了角膜損傷的嚴(yán)重程度，BUT是評(píng)估淚膜的穩(wěn)定性的較常用指標(biāo)，SIt可以直接量化淚液分泌程度[22]。本研究以上述客觀指標(biāo)評(píng)判干眼治療效果。結(jié)果表明，治療后，4組患者的上述指標(biāo)均明顯改善，而芪明顆粒和易貝聯(lián)合組改善更為明顯，提示聯(lián)用芪明顆粒及易貝眼液可增強(qiáng)玻璃酸鈉眼液?jiǎn)我挥盟幍闹委熜Ч?。本研究認(rèn)為原因在于重組人表皮生長(zhǎng)因子通過(guò)促進(jìn)角膜基質(zhì)增生及加速眼表上皮修復(fù)，打破惡性循環(huán)來(lái)有效降低炎癥水平。芪明顆粒益氣生津的藥理作用有助于淚液分泌及延長(zhǎng)淚液在眼表的存留，減輕了淚膜的不穩(wěn)定，又創(chuàng)造出有利于上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)的機(jī)會(huì)[23]。故2者的作用可以相互促進(jìn)和協(xié)同發(fā)揮，從而發(fā)揮了標(biāo)本兼治的效應(yīng)，所以取得了明顯的療效。同時(shí)，該研究還觀察了患者的炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-6水平比治療前低，同時(shí)芪明顆粒和易貝聯(lián)合組降幅更大。這與既往的研究觀點(diǎn)相符，即炎癥在干眼病程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。T淋巴細(xì)胞亞群主要包括輔助性T淋巴細(xì)胞CD4+和抑制性或細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞CD8+。它的的失衡可影響細(xì)胞免疫功能的正常發(fā)揮，對(duì)疾病的治療及預(yù)后產(chǎn)生不良影響。本研究中患者經(jīng)過(guò)聯(lián)合用藥治療，顯著改善了T淋巴細(xì)胞，說(shuō)明芪明顆粒和易貝滴眼液的聯(lián)合使用可以有效的改善T淋巴細(xì)胞功能紊亂的狀態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫效果，促進(jìn)機(jī)體抵御疾病的能力和改善預(yù)后。盡管具體的作用機(jī)理尚不特別清楚，但聯(lián)合用藥整體上調(diào)節(jié)人體的免疫力，促進(jìn)損傷恢復(fù)，減少眼表炎癥介質(zhì)的釋放，是治療有效的基礎(chǔ)和保證。

綜上所述，芪明顆粒聯(lián)合易貝滴眼液治療糖尿病白內(nèi)障術(shù)后干眼療效優(yōu)于單一的芪明顆?；蛞棕惖窝垡?，可能與抑制術(shù)后眼部炎癥反應(yīng)，改善免疫水平有關(guān)，值得推廣和進(jìn)一步探索其具體機(jī)制。