劉高 邱明濤 張瑤

（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）作為一類由心肌急性缺血導(dǎo)致的臨床綜合征，患者多可出現(xiàn)呈發(fā)作性特點的胸悶、胸痛，在此基礎(chǔ)上可伴隨心律失常，甚至可增加心力衰竭、死亡風(fēng)險，對患者生命質(zhì)量造成嚴重影響，若對其進行及時治療，可顯著降低患者病死風(fēng)險，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而達到改善預(yù)后的目的。目前臨床主要治療手段為經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)，患者治療后因球囊擠壓病變斑塊，加之內(nèi)皮下膠原多呈暴露狀態(tài)，均可引起血小板高度活化，增大血栓形成風(fēng)險[1]，故臨床多應(yīng)用氯吡格雷對血小板進行抑制，防止冠狀動脈閉塞的發(fā)生。而臨床實踐表明，氯吡格雷在不同基因表現(xiàn)的人群中呈現(xiàn)的藥代動力學(xué)特征存在顯著差異，當(dāng)機體細胞色素P450 2C19（CYP2C19）發(fā)生基因突變后[2]，患者機體將氯吡格雷代謝轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物的速率明顯下降，表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗。有研究指出，接近一成此類患者可于PCI術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生終點事件[3]，因CYP2C19攜帶可引起常規(guī)抗血小板治療效果下降。而這一點亦提示臨床可通過對該基因的檢測進行個體化針對性用藥，力求減少因藥物抵抗造成的不良后果，而近年來，個體化抗血小板治療基于此學(xué)說，逐漸在ACS患者治療中應(yīng)用，但相關(guān)研究較少，部分單位因缺乏基因檢測手段難以實施該項研究。本次研究將在CYP2C19基因測序的基礎(chǔ)上對行PCI治療ACS患者實施抗血小板藥物個體化治療，現(xiàn)將所得成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018.10-2020.04期間與我院行PCI治療的202例ACS患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組101例和對照組101例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②依從性較好，可按照醫(yī)囑要求進行長時間規(guī)律服藥者；③患者年齡均在18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并經(jīng)肝素誘導(dǎo)引起的血小板缺乏癥；②6個月隨訪無法徹底進行者；③研究前3個月內(nèi)已存在出血性疾病或出血傾向。

1.2 方法

對照組服用阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065051，100mg*24片片劑）100mg/次，1次/d；服用硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，75mg*7片片劑）75mg/次，1次/d。觀察組患者首先采集外周采集外周靜脈血5ml，通過對基因DNA進行分離、提取，對CYP2C19行基因型凝膠電泳與基因測序試驗，根據(jù)基因分型結(jié)果對患者氯吡格雷抵抗情況進行判定，對于基因檢測結(jié)果為（*1/*1，+）的患者采用與對照組相同的用藥方案；對基因檢測結(jié)果為（*1/*2、*1/*3，+）的患者，在對照組用藥基礎(chǔ)上將氯吡格雷用量加至150mg/次，1次/d；對基因檢測結(jié)果為（*2/*1、*2/*2、*2/*3，+）的患者，在對照組用藥基礎(chǔ)上將氯吡格雷更換為替格瑞洛片（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193177，90mg*14片 片劑）90mg/次，2次/d。兩組藥物治療均持續(xù)6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄術(shù)后6個月內(nèi)兩組終點事件[心血管主要事件（猝死、血栓、再次心肌梗死、二次血運重建）、出血事件（腦出血、消化道出血、血尿、皮膚黏膜出血）]、藥物不良反應(yīng)（腹痛、腹瀉、皮疹、呼吸困難）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組性別、年齡、病史、病變血管數(shù)量均無顯著差異，見表1。

2.2 心血管主要事件發(fā)生情況比較

術(shù)后6個月內(nèi)，觀察組心血管主要事件的總發(fā)生率顯著低于對照組，見表2。

2.3 出血事件發(fā)生情況比較

術(shù)后6個月內(nèi)，觀察組出血事件總發(fā)生率顯著低于對照組，見表3。

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

術(shù)后6個月內(nèi)，兩組腹痛、腹瀉、皮疹、呼吸困難等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著性差異，見表4。

3 討論

ACS患者經(jīng)手術(shù)治療后多存在血小板過度激活現(xiàn)象，其可造成諸多凝血功能相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險上升，故臨床采取的對應(yīng)措施將進一步針對血小板活性抑制實施，但傳統(tǒng)抗血小板雙聯(lián)治療對部分已廣泛運用于臨床治療[5]，但其對部分氯吡格雷抵抗患者療效甚微，為改變這一現(xiàn)象，急需將基因檢測指導(dǎo)下的個體化用藥引入臨床。

氯吡格雷與阿司匹林為臨床抗血小板常規(guī)用藥，前者可發(fā)揮拮抗二磷酸腺苷受體的作用，通過與其結(jié)合使糖蛋白、纖維蛋白結(jié)合受阻，使二磷酸腺苷導(dǎo)致的血小板異常聚集現(xiàn)象明顯減少[6]，從而對患者動脈粥樣硬化、血栓形成進行防控；后者作為抗血栓常規(guī)藥物，其對氯吡格雷并無明顯增效作用[7]。但臨床研究表明，服用氯吡格雷的患者存在多樣的藥物反應(yīng)，部分患者用藥后可出現(xiàn)明顯的氯吡格雷抵抗[8]，使其抗血小板藥效無法充分發(fā)揮，難以有效預(yù)防心血管終點事件。

表1 兩組一般資料比較（n=101）

表2 兩組心血管主要事件發(fā)生率比較（例（%），n=101）

表3 兩組出血事件發(fā)生率比較（例（%），n=101）

表4 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例（%），n=101）

臨床研究表明，氯吡格雷抵抗與出血事件、心血管不良事件發(fā)生具有明顯相關(guān)性，而在應(yīng)用該藥對抗血小板活化時，5%左右患者可出現(xiàn)此類抵抗現(xiàn)象[9]。藥理研究顯示，氯吡格雷自身并無法發(fā)揮抗血小板效果，需通過CYP2C19對其產(chǎn)生的降解作用形成硫醇衍生物[10]，隨后方可發(fā)揮抗血小板效果。本次研究中，觀察組心血管主要事件、出血事件等終點事件總發(fā)生率較對照組明顯更低，提示對行PCI治療ACS患者實施抗血小板藥物個體化治療可有效減少其終點事件發(fā)生，猜測是因為觀察組通過行CYP2C19基因檢測有效確定患者氯吡格雷抵抗情況，并依據(jù)患者不同抵抗情況采取針對性用藥，使藥效得到更有效發(fā)揮，減少因血小板異常凝集引發(fā)的終點事件。同時，本次研究亦顯示，兩組在術(shù)后6個月隨訪期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，考慮到個體化治療中部分患者需加量服用氯吡格雷，部分患者則服用不良反應(yīng)更少的替格瑞洛，故綜合來看，兩組在藥物不良反應(yīng)發(fā)生率接近。

綜上所述，對ACS患者PCI術(shù)后實施抗血小板藥物個體化治療可有效預(yù)防終點事件發(fā)生，并保證用藥安全性。