張晟肇，田方圓，徐 珽△，蘇 娜，秦 舟

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，CHD）多發(fā)于中老年人[1]，約有80%的冠心病引起的相關(guān)死亡發(fā)生在超過(guò)60 歲的老年患者中[2]。冠心病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與心血管事件的發(fā)生率高度相關(guān)，老年患者尤甚，應(yīng)給予調(diào)脂治療[3-4]，他汀類(lèi)藥物屬調(diào)脂一線(xiàn)推薦用藥，阿托伐他汀是當(dāng)前治療血脂異常效果較好的他汀類(lèi)藥物之一[5]。有研究顯示，部分老年患者在服用低、中強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物后，并未達(dá)到預(yù)期降低LDL-C 的目標(biāo)[6]，中、高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物可更好地改善相關(guān)長(zhǎng)期預(yù)后，且適用年齡跨度較大[7-8]。也有研究表明，對(duì)于老年患者，利用更高強(qiáng)度的他汀類(lèi)藥物治療雖能更易達(dá)到降低LDL-C 值的目標(biāo)，但也可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高[9]。

考慮該狀況，亦有指南推薦在他汀類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上，可加用依折麥布[10]，后者通過(guò)選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，從而有效降低血漿內(nèi)膽固醇水平[11-12]。雖然已有依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物相比單用中低強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療老年冠心病患者的研究或二次分析[13-14]，但尚未見(jiàn)阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用更高強(qiáng)度阿托伐他汀治療老年冠心病患者的Meta 分析報(bào)道。本研究中對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為相關(guān)疾病老年患者治療藥物的選擇提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種包括中文和英文。

研究對(duì)象：需進(jìn)行調(diào)脂治療，具有高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病或患有冠心病的60 歲以上患者。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布（A+E），阿托伐他汀每晚口服1 次，每次10 mg 或20 mg，依折麥布每日口服1 次，每次10 mg；對(duì)照組單用中、高強(qiáng)度阿托伐他汀（大劑量A），每晚口服1 次，每次20 mg或40 mg。兩組其他用藥無(wú)品種、劑量及用法的區(qū)別，對(duì)照組的阿托伐他汀用量應(yīng)至少為試驗(yàn)組的2 倍。

結(jié)局指標(biāo)：LDL-C 變化百分比，LDL-C 變化百分比=（終點(diǎn)LDL-C-基線(xiàn)LDL-C）/基線(xiàn)LDL-C×100%；LDL-C 未達(dá)到目標(biāo)值的患者數(shù)；僅有高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病或患有冠心病的老年患者[研究未提示急性冠脈綜合征（ACS）指征]用藥后由藥物引起的不良反應(yīng)數(shù)；患有ACS 的老年患者用藥后發(fā)生的心血管主要不良事件（MACE）數(shù)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高超出正常值3 倍的患者數(shù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)；隨訪(fǎng)時(shí)間不足2 個(gè)月的研究；無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)缺失的研究；非老年患者，肝腎功能不全，患有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或其他影響患者結(jié)局指標(biāo)等的疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)采用阿托伐他汀聯(lián)用依折麥布和高強(qiáng)度阿托伐他汀比較療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），并追溯其參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限截至2020年7月5日。英 文 檢 索 關(guān) 鍵 詞 為“atorvastatin”“ezetimibe”“combination”“aged”等；中文檢索關(guān)鍵詞為“阿托伐他汀”“依折麥布”“老年”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，對(duì)可能可以納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。之后對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，交叉核對(duì)，出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論或與第三位研究者協(xié)商解決。

1.5 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2 名研究者根據(jù)Cochrane 手冊(cè)推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)。出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論或與第三位研究者協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.3 進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）及95%CI表示。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)）和I2分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＜50%時(shí)選擇固定效應(yīng)模型分析，I2≥50%時(shí)選擇隨機(jī)模型分析。各研究結(jié)果間異質(zhì)性過(guò)大或異質(zhì)性來(lái)源不明時(shí)行描述性分析。若因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，可剔除低質(zhì)量研究行敏感性分析。Meta 分析以森林圖形式進(jìn)行呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢共得461 篇文獻(xiàn)，通過(guò)逐層篩選，最終納入6 個(gè)RCTs[15-22]，其中1 個(gè)RCT 以3 篇不同文獻(xiàn)進(jìn)行不同結(jié)局指標(biāo)的表述。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征

納入的6 項(xiàng)RCTs 中，2 個(gè)RCTs 的患者人群為老年ACS 患者，其余4 個(gè)RCTs 的患者人群僅提示為患冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病的老年患者，干預(yù)措施選用藥品品種均為阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用高劑量阿托伐他汀，隨訪(fǎng)時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)各有不同，詳見(jiàn)表1（表中①為L(zhǎng)DL-C 變化百分比；②為L(zhǎng)DL-C 未達(dá)到目標(biāo)的患者數(shù)；③為僅有高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病或患有冠心病的老年患者用藥后由藥物引起的不良反應(yīng)數(shù)；④為患有ACS的老年患者用藥后發(fā)生的MACE 數(shù)；⑤為ALT 上升超出正常值上限3 倍患者數(shù)）。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 General characteristics of included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

對(duì)6 個(gè)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，其中隨機(jī)方法、分配隱藏描述較好，但盲法僅1 個(gè)研究說(shuō)明其是雙盲試驗(yàn)，其余均不清楚；6 個(gè)研究的報(bào)告結(jié)果完整性及客觀(guān)性均較好；其他偏倚來(lái)源尚不清楚，詳見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 LDL-C 變化百分比

6 個(gè)研究報(bào)道了LDL-C 變化百分比，共納入患者1720 例，其中治療組863 例，對(duì)照組857 例。I2=82%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，根據(jù)疾病分類(lèi)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C 的降低效果好于單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀[MD=-5.83，95%CI（-11.01，-0.64），P=0.03]；亞組分析中，對(duì)于老年ACS 患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C 的降低效果亞于單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀[MD=1.85，95%CI（-13.83，17.52），P=0.82]；對(duì)于僅提示患冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C 的降低效果好于單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀[MD=-8.72，95%CI（-13.21，-4.23），P＜0.0001]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組低密度脂蛋白膽固醇變化百分比的Meta 分析森林圖Fig.3 Meta-analysis：Forest plot of percentage change of LDL-C in the two groups

圖4 兩組未達(dá)到低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)水平患者數(shù)的Meta 分析森林圖Fig.4 Meta-analysis：Forest plot of the number of patients who did not reach the target level of LDL-C in the two groups

2.4.2 未達(dá)到LDL-C 目標(biāo)患者數(shù)

3 個(gè)研究報(bào)道了未達(dá)到LDL-C 目標(biāo)患者數(shù)，共納入患者597 例，其中治療組274 例，對(duì)照組323 例。I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，對(duì)于老年ACS 患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療后患者的LDL-C 達(dá)標(biāo)率顯著高于單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀治療后[OR=0.68，95%CI（0.53，0.86），P=0.001]。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 相關(guān)不良事件

冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)冠心病老年患者藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)數(shù)分析：4 個(gè)研究報(bào)道，共納入患者1357 例，其中治療組679 例，對(duì)照組678 例。I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對(duì)于僅提示冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療后不良反應(yīng)發(fā)生率和單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀治療無(wú)顯著差異[OR=0.97，95%CI（0.59，1.58），P=0.89]。詳見(jiàn)圖5 A。

ACS 老年患者M(jìn)ACE 分析：2 個(gè)研究報(bào)道，共納入患者379 例，其中治療組188 例，對(duì)照組191 例，I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對(duì)于A(yíng)CS老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀治療后MACE 發(fā)生率無(wú)顯著差異[OR=1.27，95%CI（0.78，2.08），P=0.34]。詳見(jiàn)圖5 B。

ALT 升高3 倍以上患者數(shù)分析：3 個(gè)研究報(bào)道，共納入患者1435 例，其中治療組716 例，對(duì)照組719 例。I2=0，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布和單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀治療后ALT 升高至正常值3 倍以上的患者數(shù)無(wú)顯著差異[OR=0.29，95%CI（0.07，1.21），P=0.09]。詳見(jiàn)圖5 C。

2.5 發(fā)表偏倚

針對(duì)阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀組的LDL-C 變化百分比這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果，各研究點(diǎn)左右分布不完全對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖6。

3 討論

有研究表明，中高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物能有效減少冠心病患者M(jìn)ACE 的發(fā)生，更大限度地逆轉(zhuǎn)斑塊、改善ACS患者的長(zhǎng)期預(yù)后[23]，但對(duì)于老年患者是否應(yīng)用中高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療仍存在很大爭(zhēng)議，最大的原因便是其是否能帶來(lái)有意義的治療獲益及對(duì)老年患者是否安全。因此，相關(guān)的指南并不推薦相關(guān)老年患者應(yīng)用中高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療[24-26]。他汀類(lèi)藥物可減少膽固醇的合成，依折麥布為新型膽固醇抑制劑，不僅可配合其他降脂藥物進(jìn)行調(diào)脂，而且其代謝不通過(guò)主要的藥物代謝酶CYP450，故也不影響其他藥物的代謝[27]。

圖5 相關(guān)不良事件的Meta 分析森林圖A.Adverse drug reactions in elderly patients with CHD or high risk of CHD B.Adverse cardiovascular events in elderly patients with ACS C.Number of patients with ALT increased more than 3-foldFig.5 Meta-analysis：Forest plot of related adverse events

圖6 針對(duì)低密度脂蛋白膽固醇變化百分比結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Fig.6 Funnel plot of outcome indicators for percentage change of LDL-C

分析結(jié)果顯示，對(duì)于60 歲以上老年冠心病患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C 的降低效果好于單用中高強(qiáng)度阿托伐他??；對(duì)于老年ACS 患者，兩種治療方案的有效性無(wú)顯著差異。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組LDL-C 的達(dá)標(biāo)率高于單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀組；對(duì)于僅提示冠心病或冠心病高風(fēng)險(xiǎn)老年患者，藥物引起的不良反應(yīng)方面無(wú)顯著差異；對(duì)于A(yíng)CS 老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀，并不能顯著減少M(fèi)ACE 的發(fā)生；對(duì)于60 歲以上老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布相比單用中高強(qiáng)度阿托伐他汀，ALT 升高3 倍以上的患者數(shù)無(wú)顯著減少。

根據(jù)漏斗圖的提示，本研究可能存在發(fā)表偏倚。造成這種狀況的可能原因?yàn)? 個(gè)針對(duì)老年ACS 患者的研究樣本量較小，且得出的結(jié)果趨勢(shì)不同于其他4 個(gè)樣本量較大的研究。此外，除了可能存在的發(fā)表偏倚外，導(dǎo)致漏斗圖并不完全對(duì)稱(chēng)的原因還可能是方法學(xué)質(zhì)量上的差異，根據(jù)圖2 中方法學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果，2 個(gè)小樣本研究的方法學(xué)質(zhì)量相比其他研究低，主要表現(xiàn)為1 個(gè)研究隨機(jī)分配不清楚，2 個(gè)研究的盲法均不明確。綜合上述情況，可能導(dǎo)致了漏斗圖的不完全對(duì)稱(chēng)。

本研究的局限性：1）納入研究雖都對(duì)于隨機(jī)分配方法及隱藏有相應(yīng)描述，但盲法并未清晰表明，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚較大，客觀(guān)性不理想，這與相關(guān)老年患者研究較少也有關(guān)，并無(wú)大樣本的高質(zhì)量RCT 對(duì)結(jié)果進(jìn)行支撐；2）本研究中檢索僅包括中文、英文文獻(xiàn)，且筆者可獲得全文的途徑有限，可能存在偏倚和相關(guān)研究的遺漏；3）由于部分分析或亞組分析，納入的研究數(shù)量較少，納入患者人數(shù)也較少，需臨床更多的研究結(jié)果進(jìn)一步評(píng)價(jià)；4）分析結(jié)果所采用的指標(biāo)僅為共有指標(biāo)，并不能全面體現(xiàn)療效與安全性；5）ACS 亞組與僅提示冠心病亞組的隨訪(fǎng)時(shí)間相差較大，且僅提示冠心病亞組內(nèi)各研究的隨訪(fǎng)時(shí)間有一定差異，可能影響分析結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，有效性方面，對(duì)于60 歲以上患有冠心病或高風(fēng)險(xiǎn)患冠心病的老年患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C 的降低效果好于單用中高強(qiáng)度的阿托伐他??；對(duì)于老年ACS 患者，兩種治療方案的有效性無(wú)顯著差異。在藥物引起不良反應(yīng)方面，包括對(duì)于A(yíng)LT 等肝功能相關(guān)的生化指標(biāo)和MACE 方面，兩種治療方案并無(wú)顯著差異。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。