錢 紅，牛國梁

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽 421000）

宮頸癌已成為影響我國女性生命健康的主要因素之一，宮頸癌篩查方法包括液基細(xì)胞學(xué)篩查、HPV+宮頸液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查和宮頸活檢等[1-4]，其中宮頸活檢為有創(chuàng)檢查，HPV+宮頸液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查常給患者帶來經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，而液基細(xì)胞學(xué)篩查操作簡單，時間短，無創(chuàng)傷，并可全面評估宮頸細(xì)胞病變情況，深受廣大患者及醫(yī)務(wù)工作者青睞。自國家實行兩癌篩查以來，我國宮頸癌的發(fā)病率有所下降，但年輕女性宮頸癌患者發(fā)病率及死亡率卻呈現(xiàn)上升趨勢[5-7]。作為目前病因明確、早發(fā)現(xiàn)早治療可以治愈的少數(shù)惡性腫瘤之一，提高宮頸癌篩查能力，進(jìn)一步降低宮頸癌死亡率具有重要社會意義[8-9]。進(jìn)行宮頸鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)病變液基細(xì)胞學(xué)篩查的人員大多是門診或體檢患者，需要臨床醫(yī)生提供填寫患者信息的檢查申請單。一般情況下，不同年齡段出現(xiàn)鱗狀上皮內(nèi)病變的級別不同，年輕人低級別更多見，隨著年齡的增長，出現(xiàn)高級別上皮內(nèi)病變的概率更大，但是僅提供年齡對篩查高級別鱗狀上皮內(nèi)病變是不夠的，臨床信息的提供需要更完善的資料，如絕經(jīng)后出血、接觸性出血或大量排液等更精準(zhǔn)的臨床病史，對細(xì)胞學(xué)診斷有著重大的影響，能進(jìn)一步警示患者可能存在的上皮內(nèi)病變類型。同時，越來越多的高年資病理醫(yī)生意識到，臨床病史有時候是同一背景切片診斷為良性轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒缘年P(guān)鍵因素，查閱文獻(xiàn)也未見相關(guān)報道。因此，我們對此進(jìn)行研究，分析臨床病史對液基細(xì)胞學(xué)篩查宮頸癌前病變診斷結(jié)果準(zhǔn)確性的影響，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2018年1月—2019年12月提供詳細(xì)臨床病史并有病理活檢結(jié)果的宮頸液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，共計187例。

1.2 診斷方法

所有標(biāo)本均行液基薄片制作，進(jìn)行巴氏染色，顯微鏡下觀察，結(jié)果的報告格式采用2001年國際癌癥協(xié)會推薦的TBS分級系統(tǒng)，即無鱗狀上皮內(nèi)病變或惡性病變（NILM）、意義不明確的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-US）、傾向高度病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-H）、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）。本研究剔除腺細(xì)胞的病變。

1.3 篩查方法

所有切片經(jīng)3名高年資主治以上級別的病理醫(yī)生分兩次篩選，第一次在沒有提供臨床病史條件下，第二次提供了臨床病史，包括患者年齡、主要臨床癥狀和臨床診斷等。第二次篩查與第一次篩查之間間隔2～3周。

1.4 流行病學(xué)評估方法

以病理活檢診斷結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，采用四格表法分析相關(guān)數(shù)據(jù)。計算方法：靈敏度=a/（a+c），特異度=d/（b+d），漏診率=1-靈敏度，誤診率=1-特異度，尤登指數(shù)=（靈敏度+特異度）-1，準(zhǔn)確度=（a+d）/（a+b+c+d），陽性預(yù)測值=a/（a+b），陰性預(yù)測值=d/（b+d），假陽性率=c/（c+d），假陰性率=b/（a+b），陽性似然比=[a/（a+c）]/[b/（b+d）]，陰性似然比=[c/（a+c）]/[d/（b+d）]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0和Excel對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行管理和統(tǒng)計分析，應(yīng)用單因素方差分析、t檢驗、ROC曲線等方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異具體統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)胞病理學(xué)篩查診斷類別的結(jié)果

187例標(biāo)本中，活檢病理診斷發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮內(nèi)病變或浸潤性癌56例，包括浸潤性鱗癌17例，高級別鱗狀上皮內(nèi)病變18例，低級別鱗狀上皮內(nèi)病變21例；無鱗狀上皮內(nèi)病變131例。細(xì)胞學(xué)篩查診斷NILM為篩查陰性，診斷為非NILM為篩查陽性。不提供臨床病史時，3名診斷醫(yī)生細(xì)胞學(xué)篩查陰性數(shù)分別為118例、130例、128例，診斷符合率分別為83.97%、87.78%、90.08%，平均 87.28%；陽性組包括 ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL、SCC，診斷合計總數(shù)分別為69例、57例、59例，整體診斷符合率為14.29%、26.79%、16.07%，平均19.05%。提供臨床病史時，3名診斷醫(yī)生細(xì)胞學(xué)篩查陰性數(shù)分別為121例、131例、130例，診斷符合率分別為85.50%、88.55%、92.37%，平均88.81%；篩查陽性總數(shù)分別為66例、57例、57例，整體診斷符合率分別為16.07%、26.79%、44.64%，平均29.17%。其中，有臨床病史時3名診斷醫(yī)生檢出不典型鱗狀上皮病變（包括ASC-US、ASCH）分別為25例、31例、25例，平均值27例，低于無臨床病史組的平均值40例（分別為52例、34例、34例），而LSIL、HSIL、SCC病變的平均值33例，高于無臨床病史組21.67例，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查診斷類別結(jié)果比較詳見表1。

表1 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查診斷類別結(jié)果比較（n）

2.2 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查診斷類別符合率（見表 2）

187例患者進(jìn)行鱗狀上皮內(nèi)病變篩查結(jié)果對照分析顯示，有臨床病史組3名診斷醫(yī)生對SCC、HSIL、LSIL、NILM的細(xì)胞學(xué)檢查平均診斷符合率均高于無臨床病史組（P＜0.05）。在SCC病變中，3名診斷醫(yī)生在有臨床病史組分別有13例、6例、10例符合，診斷符合率分別為76.47%、35.29%、58.82%，無臨床病史組3名診斷醫(yī)生符合例數(shù)分別為1例、1例、6例，診斷符合率分別為5.88%、5.88%、35.29%，有臨床病史組3名醫(yī)生的診斷符合率均明顯高于無臨床病史組（P＜0.05）。有臨床病史組3名診斷醫(yī)生對HSIL病變及LSIL病變、NILM病變的診斷符合率雖均高于無臨床病史組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查診斷類別符合率比較（%）

2.3 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)陽性檢出率結(jié)果

在有臨床病史的情況下，3名診斷醫(yī)生對宮頸細(xì)胞學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)，存在鱗狀上皮內(nèi)病變或癌的靈敏度、特異度、尤登指數(shù)、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比均高于無臨床病史組（P＜0.05），而漏診率、誤診率、假陽性率、假陰性率、陰性似然比則低于無臨床病史組（P＜0.05）。對于不同的診斷醫(yī)生，是否有臨床病史的流行病學(xué)數(shù)據(jù)雖稍有不同，但整體顯示與平均值相似。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。

表3 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)陽性檢出率流行病學(xué)結(jié)果比較（%）

2.4 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查ROC曲線結(jié)果

ROC曲線下面積結(jié)果顯示，有臨床病史時3名診斷醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確性都會提高，分別由0.856、0.809、0.870提高到0.873、0.814、0.895；數(shù)據(jù)匯總比較分析，有臨床病史和無臨床病史的診斷準(zhǔn)確性之間的差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表4。

表4 無臨床病史組與有臨床病史組細(xì)胞學(xué)篩查ROC曲線下面積

3 討論

宮頸液基細(xì)胞學(xué)采用TBS報告格式篩查宮頸癌及宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變，陽性率高，假陰性率低，已逐步取代了傳統(tǒng)的宮頸刮片，診斷的明確性給臨床醫(yī)生對于病變的治療提供了完善的參考意見[8，10]。但診斷準(zhǔn)確性和診斷符合率的提高需臨床病史信息和顯微鏡下圖像甚至病原學(xué)檢查結(jié)果的綜合判斷，因此，病理醫(yī)生對臨床信息的需求越來越高，這也是醫(yī)學(xué)信息化發(fā)展的重要原因之一，同時也是我們?nèi)粘ＥR床思維能力需不斷提升的關(guān)注點之一。但部分臨床醫(yī)生對此的認(rèn)識不明確，普遍存在病理申請單填寫不完善、經(jīng)常不提供臨床信息的現(xiàn)象，甚至部分醫(yī)生認(rèn)為不完善的臨床信息不會對病理診斷帶來影響，他們表示提供給病理醫(yī)生的病變組織足以讓病理醫(yī)生根據(jù)鏡下細(xì)胞形態(tài)做出準(zhǔn)確診斷，而本研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示并非如此。

3.1 臨床病史影響宮頸癌前病變細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果準(zhǔn)確性

本研究采用提供臨床病史和不提供臨床病史的方式對187例宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查患者檢測結(jié)果進(jìn)行對照分析，主要觀察臨床病史對宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變細(xì)胞學(xué)篩查的診斷影響。分析結(jié)果顯示，有臨床病史的細(xì)胞學(xué)檢查對NILM及非NILM組的患者整體診斷符合率均高于無臨床病史組，分別從平均87.28%、19.05%提升到88.81%、29.17%，各檢出類別的詳細(xì)診斷結(jié)果亦是如此。而不確定的鱗狀上皮內(nèi)病變（包括ASC-US、ASC-H）患者，有臨床病史組檢出率明顯低于無臨床病史組。準(zhǔn)確性的提高可能是由于根據(jù)病史能夠做出確定診斷或者降低不確定性鱗狀上皮內(nèi)病變結(jié)果的診斷率。

對于病理診斷醫(yī)生來說，有臨床病史的非NILM類別診斷符合率高于無臨床病史組（P＜0.05），這意味著對于存在鱗狀上皮內(nèi)病變或癌的患者，不提供臨床病史時，診斷醫(yī)生認(rèn)為此患者更有可能存在良性病變，或者診斷為非典型性鱗狀上皮細(xì)胞；而一旦提供臨床病史，明確診斷的各類別之間的檢出數(shù)量及診斷符合率都有所提升，而非典型性鱗狀上皮內(nèi)病變的診斷率明顯下降。臨床病理診斷主要是依靠病理醫(yī)生根據(jù)顯微鏡觀察做出主觀判斷，雖然具有一定的TBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床病史對于診斷意見具有一定影響是大家公認(rèn)的，包括病理學(xué)診斷、臨床檢驗檢查及影像學(xué)診斷等[11-13]。不確定性診斷通常是不被臨床醫(yī)生所贊同的，因其無法做出疾病的正確診斷，臨床或者患者更希望得到最準(zhǔn)確的病理診斷結(jié)果。非典型性宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的診斷屬于不確定性診斷意見，醫(yī)生無法確定病變屬于良性還是惡性，如果是惡性病變，追蹤觀察隨訪會延誤病情，如果是良性病變，宮頸活檢又會給患者帶來創(chuàng)傷和痛苦，這些都是醫(yī)生和患者不希望的。整體來說，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查NILM診斷的檢出率和診斷符合率均表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，說明病理醫(yī)生更愿意認(rèn)為患者不存在鱗狀上皮內(nèi)病變，因此，潛在的確定陽性診斷就容易被漏診，如臨床不提供病史或者僅提供簡單的臨床信息（如性別、年齡）時更容易體現(xiàn)。

3.2 臨床病史的提供降低宮頸癌前病變細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果漏診率

許多病理醫(yī)生認(rèn)為，確定為陽性診斷，臨床醫(yī)生可能會忽略支持良性診斷的臨床信息而采取積極措施，而如果是NILM而臨床高度懷疑是惡性病變，會進(jìn)行其他輔助檢查以進(jìn)一步判斷，因此細(xì)胞學(xué)診斷無須非常精準(zhǔn)。不管這些想法是否合理，都會導(dǎo)致病理醫(yī)生診斷時更加謹(jǐn)慎，引起假陰性診斷的增加。這提醒臨床醫(yī)生應(yīng)該盡可能多地提供臨床信息給病理醫(yī)生，或者病理醫(yī)生應(yīng)該更多地與臨床醫(yī)生溝通交流臨床信息，以減少漏診率或增加診斷確定性。尤其是某些特殊病史的提供，會讓病理醫(yī)生出現(xiàn)明顯的診斷意見變化，比如絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血出現(xiàn)很少數(shù)量的病變細(xì)胞時。

此外，不同病理醫(yī)生在是否有臨床病史的情況下診斷也有很大區(qū)別，比如即使不提供臨床病史，C病理醫(yī)生總體診斷符合率也比另兩名診斷醫(yī)生高，并且給出診斷不確定性意見的概率也較低，而A病理醫(yī)生在提供臨床病史后，各診斷類別診斷符合率提升差距明顯。說明日常臨床病理工作中，一些病理醫(yī)生業(yè)務(wù)水平和診斷標(biāo)準(zhǔn)把握嚴(yán)格，相對其他病理醫(yī)生來說，更容易做出明確性診斷意見并且極少做出不正確的明確性診斷結(jié)果；而有些病理醫(yī)生可能受到臨床病史的影響而權(quán)衡診斷意見，此類病理醫(yī)生應(yīng)該盡可能通過申請單或者電子病歷系統(tǒng)去調(diào)取這些特殊臨床病史信息，以降低誤診或漏診，如果無法獲得這些信息，診斷意見會變得相對謹(jǐn)慎，明確性診斷的概率會有所下降。當(dāng)然，也可能存在一些病理醫(yī)生診斷意見把握不嚴(yán)格，即使有臨床信息，陽性診斷符合率提高也不明顯。

3.3 臨床病史的提供可提高宮頸癌前病變細(xì)胞學(xué)篩查診斷準(zhǔn)確率

診斷符合率能在一定程度上粗略評估診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性，而隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，新的科學(xué)評價診斷試驗也不斷涌現(xiàn)，國內(nèi)有關(guān)診斷試驗的真實性評價研究多是通過靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比等評價指標(biāo)進(jìn)行。因此，本研究中還采用了包含以上指標(biāo)的診斷試驗這一專用的準(zhǔn)確度評估方法對上述結(jié)果進(jìn)行驗證。該診斷試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用的似然比方法，是貝葉斯法則或貝葉斯定理的直接應(yīng)用，可用概率或者概率比的公示表示[14-15]。通過這些指標(biāo)的對比分析，可以為病理醫(yī)生正確把握臨床病史在宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查診斷準(zhǔn)確性上提供簡單直觀的量化指標(biāo)。結(jié)果顯示，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查陽性診斷結(jié)果在提供臨床病史情況下，靈敏度、特異度、尤登指數(shù)、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比的平均值均高于不提供臨床病史組（P＜0.05），而漏診率、誤診率、假陽性率、假陰性率、陰性似然比的平均值則低于不提供臨床病史組（P＜0.05）。似然比是診斷準(zhǔn)確度的一個簡單指標(biāo)，實際上是兩個概率之比，這個概率之比通常是病例組的某種試驗結(jié)果的概率與對照組該試驗結(jié)果的概率之比，分為陽性似然比和陰性似然比。陽性似然比是篩檢試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數(shù)，通常陽性似然比比值越大，試驗結(jié)果陽性時為真陽性的概率就越大，說明診斷價值越大[16-17]。本研究實驗結(jié)果顯示，提供臨床病史后陽性似然比數(shù)值增大，在一定程度上反映了臨床病史能夠幫助病理醫(yī)生減少由于經(jīng)驗和主觀因素造成的盲目性判斷，與之前診斷符合率的數(shù)據(jù)結(jié)果相一致。

另外，診斷試驗結(jié)果的評價主要是準(zhǔn)確性的評價，ROC曲線（即受試者工作特征曲線）因其不受患病率和診斷界值的影響，且綜合了靈敏度和特異度兩個指標(biāo)而成為評價診斷試驗準(zhǔn)確性的最佳指標(biāo)[18-19]。本研究應(yīng)用ROC曲線下面積的估計結(jié)果顯示，提供臨床病史后3名診斷醫(yī)生的曲線下面積均大于不提供臨床病史（P＜0.05），說明提供臨床病史后，宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果診斷準(zhǔn)確度均有提升，表明臨床病史能為病理醫(yī)生增加精準(zhǔn)度提供重要參考依據(jù)。

綜上所述，臨床病史對于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查鱗狀上皮內(nèi)病變具有重要的診斷參考依據(jù)，可以提高診斷準(zhǔn)確度，因此在臨床病理工作中，病理醫(yī)生應(yīng)積極與臨床密切溝通，加強臨床與病理的聯(lián)系，進(jìn)一步提高宮頸液基細(xì)胞學(xué)診斷準(zhǔn)確性。不過本研究仍有待完善之處：（1）活檢取樣如果沒有取到病變之處，無法與正確的細(xì)胞學(xué)宮頸上皮內(nèi)病變診斷結(jié)果相符合。（2）本研究使用的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用的是流行病學(xué)概率診斷量表的方式，與實際工作中細(xì)胞學(xué)診斷報告不同，僅能體現(xiàn)臨床病史對診斷準(zhǔn)確性的影響。（3）在分析實驗結(jié)果時也發(fā)現(xiàn)，不同的病理診斷醫(yī)生對低級別或者高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的診斷敏感性不同，有的醫(yī)生更容易識別或發(fā)現(xiàn)挖空樣細(xì)胞而診斷低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，有的醫(yī)生對散在的或者數(shù)量較少的高級別鱗狀上皮內(nèi)病變更容易檢出，漏診率較低。（4）液基細(xì)胞學(xué)制片質(zhì)量的好壞與診斷準(zhǔn)確性也有關(guān)系，制片質(zhì)量越好，準(zhǔn)確率越高，反之則降低。因此，工作中不斷提升自身專業(yè)知識水平以及增加細(xì)胞制片質(zhì)量也是提高病理診斷準(zhǔn)確率的重點工作內(nèi)容。