陳晶晶 楊潔 鄭建瓊 鄭小冬 朱雪瓊

甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）是由于各種原因?qū)е碌募谞钕偌に睾铣珊头置跍p少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低的內(nèi)分泌疾病。甲減的主要病因有自身免疫損傷、甲狀腺破壞、碘過(guò)量、抗甲狀腺藥物的使用。維生素D 除了調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝平衡，維持骨骼健康外[1]，還是一個(gè)至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)劑。研究顯示骨化三醇[1,25（H）2D3]會(huì)明顯影響促甲狀腺激素刺激的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生、碘化物的攝取以及甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。也有研究證明了維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺炎伴或不伴臨床或亞臨床甲減有關(guān)[3-4]。妊娠期維生素D 缺乏和甲減均會(huì)引起妊娠不良結(jié)局，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限、低出生體重和后代的智力發(fā)育異常等。近年來(lái)，妊娠期維生素D 缺乏及妊娠期甲減均是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)，但關(guān)于兩者之間相關(guān)性的研究卻少有報(bào)道。25 羥維生素D[25 hydroxyvitamin D，25（OH）D]是人體內(nèi)維生素D 的主要儲(chǔ)存形式，其在血液中濃度最穩(wěn)定，可以客觀反映體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。本研究通過(guò)檢測(cè)妊娠早、晚期孕婦25（OH）D水平及甲狀腺功能水平，對(duì)比分析不同維生素D 水平孕婦甲減患病情況，探討維生素D 與妊娠期甲減的相關(guān)性，為妊娠期甲減的預(yù)防提供新的思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年6 月1 日至2019 年6 月1日在溫州市人民醫(yī)院（1 500 例）和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（215 例）產(chǎn)檢的妊娠婦女共1 715 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自然、單胎妊娠；（2）孕4～13+6周；（3）年齡18～45 歲，常住地為溫州地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕前有甲狀腺病史及甲狀旁腺疾病史；（2）合并骨代謝性異常疾病史；（3）孕前有糖尿病、高血壓、肝腎疾病等；（4）近3 個(gè)月內(nèi)有使用對(duì)甲狀腺功能及骨代謝有影響的藥物及維生素D 補(bǔ)充劑等；（5）中途因胎兒發(fā)育異常終止妊娠、流產(chǎn)等原因退出或失訪無(wú)法追蹤妊娠結(jié)局者。本研究經(jīng)兩家醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有孕婦均知情同意。

1.2 方法 于妊娠早期（妊娠4～13+6周）、妊娠晚期（28 周～分娩前）分別檢測(cè)血清25（OH）D 水平和甲狀腺功能。

1.2.1 血清25（OH）D 檢測(cè) 抽取孕婦清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)。儀器采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)：Abbott Architect i2000SR，雅培愛(ài)爾蘭診斷公司），25（OH）D 檢測(cè)試劑盒Abbott5P02 購(gòu)自雅培愛(ài)爾蘭診斷公司。

1.2.2 甲狀腺功能檢測(cè) 抽取孕婦清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)。甲狀腺功能指標(biāo)包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、FT4、FT3、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）。儀器采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（型號(hào)：UniCel DXI 800 Access，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司），試劑盒為配套的Access 試劑盒。

1.3 孕婦維生素D 水平不足和缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療

1.3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]血清25（OH）D＜20 ng/ml 為維生素D 缺乏，20 ng/ml≤25（OH）D＜30 ng/ml 為維生素D不足，25（OH）D≥30 ng/ml 為維生素D 充足。

1.3.2 治療方法 （1）維生素D 不足孕婦予日光暴露和飲食指導(dǎo)。（2）維生素D 缺乏孕婦予日光暴露和飲食指導(dǎo)外，另予維生素D 滴劑（國(guó)藥準(zhǔn)字：H35021450，規(guī)格：每粒含維生素D3400 U，國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司）800 U/d 口服，3～6 個(gè)月復(fù)查維生素D 水平直至血清25（OH）D≥20 ng/ml。

1.4 妊娠期甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療[6]

1.4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期甲狀腺正常值范圍：（1）妊娠期TSH≤4.0 mIU/L；（2）FT4采用試劑特異和妊娠期特異的參考值，本研究采用DXI800 專(zhuān)用試劑，F(xiàn)T4參考值范圍為7.9～16.4 pmol/L。妊娠期甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

1.4.2 治療方法 確診為臨床甲減孕婦以及亞臨床甲減TPOAb 陽(yáng)性的孕婦，給予左旋甲狀腺素片（levothyroxine sodium，L-T4）治療，起始L-T4劑量為2.0～2.4 μg/（kg·d），2～4 周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，調(diào)整L-T4劑量，使血清TSH 盡快達(dá)到目標(biāo)值。分娩后，L-T4劑量減至孕前劑量。具體見(jiàn)表1。TSH 目標(biāo)值為妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二分類(lèi)logistic 回歸分析妊娠晚期甲減發(fā)生的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 妊娠期甲減的診斷及治療

2 結(jié)果

2.1 妊娠早、晚期甲減患病率比較 1 715 例孕婦中，妊娠早期確診甲減174 例（10.15%）。其中臨床甲減28例（1.63%）；亞臨床甲減82 例（4.78%），包括TPOAb 陽(yáng)性26 例（1.51%），陰性56 例（3.27%）；單純性低T4血癥64 例（3.73%）。54 例妊娠早期臨床甲減及亞臨床甲減TPOAb 陽(yáng)性孕婦予L-T4治療，余下1 661 例進(jìn)一步隨訪。隨訪的1 661 例中，妊娠晚期甲減536 例（32.27%），其中臨床甲減12 例（0.72%）；亞臨床甲減106例（6.38%），包括TPOAb 陽(yáng)性2 例（0.12%），TPOAb陰性104 例（6.26%）；單純性低T4血癥418 例（25.17%）。妊娠晚期孕婦亞臨床甲減及單純性低T4血癥患病率均高于妊娠早期，但臨床甲減患病率低于妊娠早期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 妊娠早、晚期甲減患病率比較[例（%）]

2.2 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，妊娠早、晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 妊娠早、晚期不同維生素D 水平孕婦甲減患病率比較

2.3 妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期不同維生素D 水平甲減患病率比較 妊娠早期維生素D 不足孕婦共613 例，剔除臨床甲減和亞臨床甲減TPOAb 陽(yáng)性孕婦24 例，余下589 例隨訪發(fā)現(xiàn)妊娠晚期維生素D充足193 例，維生素D 不足263 例，維生素D 缺乏133例。妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D 充足、維生素D 不足和維生素D 缺乏孕婦甲減患病率分別為30.6%（59/193）、32.3%（85/263）和41.4%（55/133），3 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.066，P＜0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 妊娠晚期甲減發(fā)生的影響因素分析 妊娠晚期甲減組孕婦妊娠晚期BMI 高于妊娠晚期甲狀腺功能正常組，妊娠早期血清25（OH）D 水平低于妊娠晚期甲狀腺功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。進(jìn)一步將妊娠晚期BMI、血清25（OH）D 水平等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以發(fā)生妊娠晚期甲減作為因變量，進(jìn)行二分類(lèi)logistic 回歸分析，結(jié)果顯示妊娠晚期BMI 為妊娠晚期甲減發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=1.028，95%CI：1.008～1.048，P＜0.05）；妊娠早期血清25（OH）D 水平為妊娠晚期甲減發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.949，95%CI：0.935～0.964，P＜0.05），見(jiàn)表5。

表4 妊娠晚期甲減發(fā)生的影響因素分析

表5 妊娠晚期甲減影響因素的二分類(lèi)logistic 回歸分析

3 討論

妊娠期甲減可導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥明顯增多，也可引起流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形，還會(huì)導(dǎo)致新生兒先天性缺陷與智力發(fā)育遲緩的發(fā)生率增加。本研究對(duì)1 715 例妊娠早期婦女甲狀腺功能進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示妊娠早期甲減共174 例、妊娠晚期甲減共536 例，提示甲減在妊娠早期孕婦中不少見(jiàn)。排除妊娠早期已患有臨床甲減、亞臨床甲減TPOAb 陽(yáng)性孕婦后，妊娠晚期仍有臨床甲減12 例，亞臨床甲減及單純性低T4血癥患病率也較妊娠早期明顯增加。這可能是因?yàn)槿焉镌缙谟捎诮q毛膜促性腺激素的作用，F(xiàn)T4水平較基礎(chǔ)值升高10%～15%；妊娠中晚期，F(xiàn)T4水平逐漸下降，可降低至基礎(chǔ)值的15%左右，而TSH 隨孕期逐漸升高[7]。齊昊等[8]、馮燕等[9]分別對(duì)山西、福州地區(qū)不同妊娠階段婦女的甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能水平隨妊娠進(jìn)展有明顯變化，妊娠晚期亞臨床甲減發(fā)生率高于妊娠早期和中期，與本研究的結(jié)果相一致。這提示妊娠中、晚期需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以早期發(fā)現(xiàn)新發(fā)生的甲減孕婦。

妊娠期婦女維生素D 缺乏較為常見(jiàn)。盡管孕婦在妊娠期間給予多種維生素的補(bǔ)充，但仍有20%～80%的孕婦存在體內(nèi)維生素D 水平不足或缺乏現(xiàn)象[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D 的缺乏可能會(huì)造成調(diào)節(jié)T 細(xì)胞減少、甲狀腺細(xì)胞的抗炎以及免疫耐受的作用減弱，從而導(dǎo)致甲狀腺損傷，影響甲狀腺功能[9，12]。本研究在觀察妊娠期維生素D 缺乏發(fā)生率、甲減患病率的同時(shí)，進(jìn)一步分析兩者相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）妊娠早、晚期維生素D 缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組。（2）妊娠早期維生素D 不足孕婦妊娠晚期維生素D缺乏組孕婦甲減患病率均高于維生素D 不足組和維生素D 充足組。（3）妊娠早期血清25（OH）D 水平與妊娠期晚期甲減退的發(fā)生明顯相關(guān)，是妊娠晚期甲減發(fā)生的保護(hù)因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期維生素D 缺乏的孕婦甲減患病率升高，因此建議孕婦適當(dāng)增加戶外運(yùn)動(dòng)、增加富含維生素D 的食物的攝入、及時(shí)補(bǔ)充維生素D制劑，以預(yù)防妊娠期甲減的發(fā)生。