湯海燕 談鷹 馮穎 張冰 王莊

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，也是第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，其主要病理改變?yōu)榛缀撕谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失。PD 臨床癥狀分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，前者表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、行動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常；后者包括嗅覺障礙、便秘、焦慮抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙等[2]。根據(jù)Braak 分期，PD 病理改變最初出現(xiàn)在嗅球和胃腸神經(jīng)叢，由此，PD 患者的嗅覺障礙、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀往往在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前即已發(fā)生，此期稱為PD 的運(yùn)動(dòng)前期[3]。然而目前對(duì)于運(yùn)動(dòng)前期各生物標(biāo)志物之間以及臨床期非運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系研究甚少。近年來，國內(nèi)外均有研究證實(shí)血尿酸[4]、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）[5]及總谷胱甘肽[6]與PD 發(fā)病和臨床特征相關(guān)，PD 患者上述血清生化指標(biāo)較正常健康人群水平低，但關(guān)于PD 嗅覺障礙與上述生化指標(biāo)間關(guān)系的研究目前尚缺乏。因此，本研究旨在分析PD 嗅覺減退與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀以及與血尿酸、ApoA1、總谷胱甘肽的相關(guān)性，并探究PD 患者嗅覺減退的影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2019 年2 月至2020 年5 月在湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的PD 患者84例，其中男35 例，女49 例；年齡43～84（68.86±9.08）歲；病程5 個(gè)月～13 年，平均3（1，6）年。所有PD 患者均符合2015 年國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，明確為原發(fā)性PD。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；（2）合并存在其余神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和神經(jīng)精神疾病；（3）濫用藥物史、鼻腔或鼻竇有嚴(yán)重疾病或手術(shù)史、3 周內(nèi)發(fā)生過呼吸系統(tǒng)感染等導(dǎo)致嗅覺減退的病史；（4）近3 個(gè)月內(nèi)有使用苯海索、苯二氮卓類等可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的藥物史；（5）伴惡性腫瘤、胃腸疾病、肝腎功能不全、痛風(fēng)及其他嚴(yán)重軀體疾??；（6）近3 個(gè)月內(nèi)有使用影響血脂、尿酸的藥物史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者年齡、性別、文化程度、病程、抗PD 藥物使用情況及左旋多巴每日等效劑量（levodopa-equivalent daily dose,LEDD）。

1.2.2 尿酸、ApoA1、總谷胱甘肽檢測(cè) 所有患者均于就診當(dāng)日或次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，放置于EDTA 抗凝劑試管中，通過離心得到血清，采用美國雅培全自動(dòng)生化分析儀（C16000）檢測(cè)尿酸、ApoA1，同步采用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（API4500MD，美國AB SCIEX公司）檢測(cè)血清總谷胱甘肽。

1.2.3 運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估 所有患者均在“關(guān)”期采用統(tǒng)一PD 評(píng)定量表第Ⅲ部分（unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）評(píng)分評(píng)估PD 患者運(yùn)動(dòng)功能[8]；采用Hoehn-Yahr（H-Y）分期評(píng)價(jià)病情程度，將H-Y 分期1～2.5 級(jí)定義為早期，H-Y 分期3～5 級(jí)定義為中晚期[9-10]。

1.2.4 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估 （1）采用T＆T 嗅覺計(jì)（日本第一藥業(yè)株式會(huì)社）判斷嗅覺檢知閾值和認(rèn)知閾值以評(píng)估PD 患者嗅覺功能有無減退，將所有PD 患者分為PD 伴嗅覺減退組和PD 不伴嗅覺減退組。（2）患者主訴提供有無便秘癥狀。（3）通過快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙篩查問卷（rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionnaire,RBDSQ）評(píng)估患者是否存在快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）：評(píng)分≥6 分判斷存在RBD[11]。（4）通過病史詢問及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）-17 項(xiàng)版本、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）-14 項(xiàng)版本、癡呆簡易篩查量表（mini-mental state examination,MMSE）分別評(píng)估患者有無抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙：HAMD＜8 分為無抑郁癥狀，≥8 分有抑郁癥狀；HAMA＜7 分為無焦慮，≥7 分存在焦慮；MMSE 根據(jù)文化程度文盲＜17 分、小學(xué)文化程度評(píng)分＜21 分、中學(xué)及以上文化程度評(píng)分＜24 分認(rèn)為存在認(rèn)知障礙[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 等級(jí)相關(guān)分析PD 患者嗅覺減退與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀及血清生化指標(biāo)的相關(guān)性。采用二分類logistic 回歸分析PD 患者嗅覺減退的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征和運(yùn)動(dòng)癥狀比較 84 例PD 患者中，PD 伴嗅覺減退組44 例，PD 不伴嗅覺減退組40 例。兩組患者性別、年齡、病程、LEDD、H-Y 分期及UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及血清生化指標(biāo)比較 PD伴嗅覺減退組患者便秘、RBD、焦慮和認(rèn)知障礙發(fā)生率均高于PD 不伴嗅覺減退組，血清總谷胱甘肽水平低于PD 不伴嗅覺減退組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組患者抑郁發(fā)生率、血清尿酸和ApoA1 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

表1 兩組患者臨床特征和運(yùn)動(dòng)癥狀比較

表2 兩組患者非運(yùn)動(dòng)癥狀及血清生化指標(biāo)比較

2.3 PD 患者嗅覺減退與非運(yùn)動(dòng)癥狀及血清總谷胱甘肽水平的相關(guān)性分析 Spearman 等級(jí)相關(guān)分析顯示，PD 患者嗅覺減退與便秘、RBD、焦慮、認(rèn)知障礙發(fā)生率均呈正相關(guān)（r=0.290、0.285、0.241、0.342，均P＜0.05），但與血清總谷胱甘肽水平無相關(guān)性（r=0.194，P ＞0.05）。

2.4 PD 患者嗅覺減退的影響因素分析 將上述Spearman 等級(jí)相關(guān)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的便秘、RBD、焦慮及認(rèn)知障礙作為自變量，以有無嗅覺減退作為因變量，作二分類logistic 回歸分析，結(jié)果顯示認(rèn)知障礙是PD 患者嗅覺減退的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 PD 患者嗅覺減退的影響因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退與不伴嗅覺減退患者病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與王瑞丹等[13]的研究結(jié)果一致。這一結(jié)果說明PD 嗅覺障礙的發(fā)生率并未隨著病程的延長而升高，且PD 的嗅覺癥狀并非依賴于運(yùn)動(dòng)癥狀而產(chǎn)生。運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生是因?yàn)楹谫|(zhì)多巴胺能的丟失，嗅覺減退則是由于路易小體沉積于嗅球、前嗅核、嗅束以及梨形皮層[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者便秘發(fā)生率更高，符合PD 早期病理改變累及的部位。本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者更易出現(xiàn)RBD，與王瑞丹等[13]的研究結(jié)果一致。PD 患者Braak 分期發(fā)展到Ⅱ期時(shí)路易小體累及腦干的中縫核即可出現(xiàn)睡眠癥狀。Miyamoto 等[15]研究顯示原發(fā)性RBD 患者嗅覺功能的損害可能與中腦邊緣系統(tǒng)通路受損有關(guān)。邊緣系統(tǒng)參與嗅覺形成，與內(nèi)嗅皮質(zhì)和嗅球有密切的聯(lián)系，故而可解釋嗅覺障礙與RBD 之間的關(guān)系。同樣，情感障礙也是PD 患者整個(gè)病程中常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，因邊緣系統(tǒng)的參與，嗅覺減退與情感障礙的關(guān)聯(lián)即可解釋。本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者更易發(fā)生焦慮，而兩組患者抑郁發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但二分類logistic 回歸分析并未發(fā)現(xiàn)焦慮是PD嗅覺障礙的影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者更易發(fā)生認(rèn)知障礙，且二分類logistic 回歸分析證實(shí)認(rèn)知障礙是PD 患者嗅覺障礙的影響因素。Lee 等[16]研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者認(rèn)知相關(guān)灰質(zhì)萎縮，以梨狀皮層、眶額皮質(zhì)等嗅覺皮層更明顯，該解剖結(jié)構(gòu)提示兩者存在密切聯(lián)系。Bohnen 等[14]發(fā)現(xiàn)PD 患者嗅覺識(shí)別能力與前腦膽堿能通路完整性有關(guān)，特別是邊緣皮層膽堿能神經(jīng)失支配與嗅覺受損相關(guān)，故從神經(jīng)生化機(jī)制上可解釋嗅覺與認(rèn)知的相關(guān)性。張威等[17]曾總結(jié)嗅覺障礙可作為PD 患者癡呆的危險(xiǎn)因素，可見PD 嗅覺障礙與認(rèn)知障礙有相輔相成的關(guān)系。

尿酸一直被認(rèn)為在神經(jīng)元中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，是PD 患者的神經(jīng)保護(hù)劑。Qiang 等[18]研究顯示血漿ApoA1 水平與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）再攝取程度相關(guān)，ApoA1 水平越低，DAT 缺乏越嚴(yán)重，預(yù)示ApoA1 水平同樣能導(dǎo)致PD 易感。然而本研究卻未發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退和不伴嗅覺減退患者間尿酸及ApoA1 的差異，與Lee等[19]的結(jié)論相一致。谷胱甘肽作為人體內(nèi)一項(xiàng)重要的抗氧化指標(biāo)，亦參與了PD 的氧化應(yīng)激代謝。韋慧君等[20]發(fā)現(xiàn)PD 患者血谷胱甘肽水平較正常人低，合并認(rèn)知障礙的患者更低。本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者血總谷胱甘肽水平較不伴嗅覺減退患者低，這一發(fā)現(xiàn)刷新了對(duì)于谷胱甘肽作為氧化應(yīng)激保護(hù)劑的認(rèn)識(shí)。PD 的嗅覺障礙存在小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加、炎性介質(zhì)的釋放、局部細(xì)胞凋亡等病理機(jī)制。谷胱甘肽作為重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)，極大可能參與其中。目前亦有研究支持前驅(qū)期PD 存在的氧化應(yīng)激與嗅覺損害相關(guān)[21]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PD 伴嗅覺減退患者更易出現(xiàn)便秘、RBD、焦慮、認(rèn)知障礙，且認(rèn)知障礙為嗅覺減退發(fā)生的獨(dú)立影響因素。血谷胱甘肽在PD 嗅覺減退患者中呈現(xiàn)低水平，提示該氧化應(yīng)激指標(biāo)參與PD 嗅覺障礙的形成。上述結(jié)論為今后PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀的干預(yù)和治療提供了依據(jù)。但本研究尚存在一些不足之處：（1）樣本量偏小，以至于嗅覺減退與其余非運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系與其他學(xué)者的研究略有差異；（2）未將認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁等指標(biāo)做等級(jí)分析，故嗅覺減退與各指標(biāo)嚴(yán)重程度的相關(guān)性未獲悉。未來將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，探索PD 不同運(yùn)動(dòng)亞型非運(yùn)動(dòng)癥狀之間及與生化指標(biāo)間的關(guān)系。