史筱倩，魯方怡，趙晨，孔露，姜艷萍

（1昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明；2昆明醫(yī)科大學(xué)校醫(yī)院，云南 昆明）

0 引言

大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)是治療急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的有效化療方案，常規(guī)劑量的MTX不能透過血腦屏障及血睪屏障，HD-MTX則可透過血腦屏障及血睪屏障，是預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的主要方法。HDMTX是指劑量＞20mg/kg或500mg/m2,比常規(guī)劑量大10倍以上，或劑量為＞40mg/kg或1000mg/m2,比常規(guī)劑量大20倍以上[1]，HD-MTX劑量為致死量，在提高抗腫瘤效果的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此亞葉酸鈣的解救，尤其是MTX血藥濃度的監(jiān)測是保證HD-MTX化療安全有效的重要措施。本文通過臨床藥師參與HD-MTX治療成人ALL后出現(xiàn)MTX排泄延遲病例救治過程的分析討論，探討臨床藥師在治療團(tuán)體中如何發(fā)揮專業(yè)所長，保障患者用藥安全。

1 病例摘要

患者，男，62歲，身高168cm，體重85kg，體表面積2.03 m2，因“診斷B-ALL1年余，復(fù)發(fā)4月余，1療程化療后19d”入院。2018年12月無明顯誘因出現(xiàn)乏力、雙下肢疼痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨髓穿刺：原始及幼稚淋巴細(xì)胞多見，占有核細(xì)胞的89%。診斷：急性B淋巴母細(xì)胞白血病(BCR/ABLp190陽性；T315I陽性），既往曾行VDCP+達(dá)沙替尼，HD-MTX+達(dá)沙替尼等方案化療后緩解，2019年7月骨髓穿刺及基因檢測提示疾病復(fù)發(fā)，TKI耐藥，為進(jìn)一步診治入院。

2 主要治療經(jīng)過

排除化療禁忌證于2020年1月6日行“MA”方案化療：HD-MTX（甲氨蝶呤0.2g 前1h，余1.8g 泵入持續(xù)23h d1）+ HD-Ara-C（阿糖胞苷2g q12h d2-3），化療當(dāng)天（1.6）24h出入量：入3400ml，出1500ml，MTX滴注后36h予亞葉酸鈣（calcium folinate，CF）解救，25mg/次，q6h，共6次（1.7），1.6白細(xì)胞198.02×109/L↑，中性粒細(xì)胞0，提示病情進(jìn)展加重。1.7繼續(xù)阿糖胞苷化療。測24hMTX血藥濃度(C24h)52.12μmol/L，考慮MTX早期排泄延遲，藥師查閱文獻(xiàn)，及時(shí)與醫(yī)生溝通，建議增加CF解救劑量：50mg/次，q6h，共8次，加強(qiáng)水化、堿化尿液。予托拉塞米20mg bid 聯(lián)合呋塞米20mg st利尿。1.7出入量：入5150ml，出2950ml，出現(xiàn)高熱Tmax39.1℃, 胸悶、喘息、呼吸困難，氧 飽 下 降，SCr 234μmol/L；UA 804μmol/L；NT-proBNP 17840.0pg/ml↑。測MTX（C48h)17.90μmol/L，1.8出入量：入5910ml，出4400ml。亞葉酸鈣解救：25mg/次，q6h，共4次，病情進(jìn)一步加重報(bào)病危，出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱、急性腎功能不全、心衰等并發(fā)癥，藥師再次與醫(yī)生溝通，建議予亞胺培南西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗感染，停用呋塞米，給予托拉塞米利尿、減輕心臟負(fù)荷。1.8白細(xì)胞明顯下降，肌酐、尿酸水平進(jìn)行性升高，考慮腫瘤溶解綜合征，予激素（甲潑尼松龍）抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整抗菌藥物劑量，加強(qiáng)補(bǔ)液、堿化尿液，利尿降尿酸，輸血、輸血小板等對癥支持治療， MTX （C72h）5.4μmol/L，1.9出入量：入量4900ml，出量8900ml，亞葉酸鈣解救：25mg/次，共4次，經(jīng)上述綜合治療后體溫降至正常，胸悶、喘息癥狀明顯好轉(zhuǎn)。MTX （C96h）1.3μmol/L, 1.10出入量：入5700ml，出4450ml。MTX（C120h）0.22μmol/L，停止解救。

3 MTX延遲排泄原因分析

MTX毒性作用包括急性毒性, 遲發(fā)性毒性以及特異性毒性，且與劑量相關(guān)[2]，血藥濃度監(jiān)測對于其療效及安全性的評(píng)價(jià)至關(guān)重要。目前接受HD-MTX的患者監(jiān)測MTX血藥濃度有2種模式：（1）MTX滴注開始后24、48、72h各監(jiān)測1次，對于24 h持續(xù)靜滴方案的患者，首次MTX血藥濃度可以開始于36 h；（2）MTX滴注結(jié)束后監(jiān)測第1次，以后12、24、48、72h各監(jiān)測1次，這種模式多用于骨肉瘤化療[3]。FDA指出，MTX體內(nèi)正常清除濃度為 24 h≤10μmol/L，48 h≤1μmol/L， 和 72 h≤0.2μmol/L，當(dāng)24 h＞50μmol/L，或48 h＞5μmol/L，為早期排泄延遲；72 h＞0.2μmol/L，或96 h＞0.05μmol/L，為排泄延遲[4]。本病例為急性B淋巴母細(xì)胞白血病，采用的是24h靜滴方案給藥，HD-MTX滴注結(jié)束后24、48、72、96 、120h各監(jiān)測1次MTX血藥濃度（具體血藥濃度見表1），根據(jù)其MTX血藥濃度監(jiān)測結(jié)果判斷為排泄延遲。

表1 HD-MTX血藥濃度參考值及監(jiān)測值

根據(jù)2019年《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)》：MTX導(dǎo)致腎毒性和清除延遲的危險(xiǎn)因素：尿液pH＜7.0、每日水化液體量＜3L/m2、高體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、合并使用可能導(dǎo)致腎毒性的藥物或可能延長MTX代謝的藥物、同時(shí)存在肝腎功能不全，以及存在胸、腹腔積液等。MTX輸注期間要求液體平衡，要求尿量每日至少達(dá)2000-3000 ml/m2，尿量每日＜2000 ml/m2會(huì)明顯減少M(fèi)TX排泄[5]。該患者化療過程中每日水化量均＞3L,尿pH值＞7，可排除水化，堿化不足。藥師分析導(dǎo)致排泄延遲的原因有：（1）年齡＞60歲。（2）高BMI30.12。（3）化療第1、2d24h出入量不平衡，出量明顯少于入量，第1d尿量僅為1500ml，＜2000ml/m2，同時(shí)存在雙下肢中度凹陷性水腫，但無胸、腹腔積液，MTX在體內(nèi)的蓄積，排泄延遲，MTX(C24h) 52.12μmol/L，明顯高于參考值，提示MTX早期排泄延遲。

4 CF的解救劑量

根據(jù)2019年《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)》：首次CF解救的時(shí)間因不同瘤種和使用劑量的不同而有差異，但必須在開始MTX滴注后24-42h內(nèi)或滴注結(jié)束后6-18h進(jìn)行首次解救。推薦的CF解救劑量為12-15mg/m2，6h/次，共10-12次，靜脈滴注或肌肉注射。CF的半衰期（約4-6h），縮短CF給藥間隔至每3-4h，相比每6h給藥，雖然血漿CF濃度升高，但未見明顯臨床獲益[6]，因此，提高CF解救效率的方法通常為每次增加解救的給藥劑量。解救的終點(diǎn)血漿MTX濃度到達(dá)臨床安全濃度值以下，即＜0.1μmol/L[7]。國內(nèi)的研究[8]認(rèn)為, C24h＞10μmol/L提示患者有較高毒性風(fēng)險(xiǎn)，提示應(yīng)及早增加CF解救的頻率及用量，可增至100mg/m2q3h甚至更高。

患 者C24h＞50μmol/L、C48h＞10μmol/L，提 示 早期排泄延遲，有較高毒性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及早增加CF解救劑量，1.8血肌酐明顯升高，內(nèi)生肌酐清除率34.85ml/min，提示早期排泄延遲并急性腎功能損傷，輕度腎功能不全，藥師建議增加CF的劑量為50mg/次，6h/次，24-48h出量明顯少于入量，加強(qiáng)水化、利尿、堿化尿液促進(jìn)MTX的排泄等對癥支持治療，C72h 5.4μmol/L，較前明顯下降，繼續(xù)給予CF25mg/次，6 h/次，C96h血藥濃度1.3μmol/L，C120h血藥濃度0.22μmol/L，停止解救。有研究發(fā)現(xiàn)[9-11]，CF解救至MTX血藥濃度＜0.25 μmol/L時(shí)，藥物毒副反應(yīng)發(fā)生程度較輕，此時(shí)停止解救是安全的。

5 討論

本例患者HD-MTX化療后出現(xiàn)MTX排泄延遲、急性腎功能損傷，臨床藥師全程參與整個(gè)治療過程：（1）分析MTX延遲排泄的原因，根據(jù)MTX的血藥濃度規(guī)范地調(diào)整CF的解救劑量和時(shí)間，提高CF解救效率的方法推薦每次增加解救的給藥劑量，而不是縮短給藥間隔[12-16]。對高C24h患者進(jìn)行管理有重要的臨床意義，C24h＞10μmol/L時(shí)應(yīng)及早解救，C24h＞50μmol/L時(shí)應(yīng)啟動(dòng)危急值管理進(jìn)行備案登記，提醒臨床注意。（2）關(guān)注藥物相互作用，對影響MTX排泄的藥物進(jìn)行調(diào)整，避免使用[17，18]。（3）加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，關(guān)注HD-MTX的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案，制定個(gè)體化給藥方案，提高HD-MTX化療的規(guī)范性，保證患者用藥安全[19]。