邱世光，王高岸，李雅琴，方翔宇

(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?70311)

支氣管哮喘是一種以廣泛可逆氣流受限、氣道高反應(yīng)性為特征的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作性氣促、咳嗽、胸悶等，清晨、夜間加重，接觸過敏源、吸入冷空氣、劇烈運動、呼吸道感染等均可誘發(fā)支氣管哮喘急性發(fā)作[1]。近年來支氣管哮喘的發(fā)病率持續(xù)上升，中國哮喘患者已超過3000萬，不僅給患者帶來較大的經(jīng)濟負擔，還嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至可導致死亡[2]。目前西醫(yī)學治療支氣管哮喘以控制癥狀、降低風險為長期目標，吸入性糖皮質(zhì)激素、β受體激動劑是急性期首選藥物。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，是指南推薦的可單獨應(yīng)用的長期控制性藥物，可抑制半胱氨酰白三烯引起的支氣管痙攣，但存在著停藥后易復發(fā)、局部不良反應(yīng)明顯等問題[3]。

中醫(yī)學在支氣管哮喘防治中具有悠久的歷史和較高的應(yīng)用價值，臨床上常采用中西醫(yī)結(jié)合法以提高療效、降低不良反應(yīng)。中醫(yī)學理論認為，支氣管哮喘的基本病機為本虛標實，以肺脾腎三臟虧虛為本，痰飲為標。素體虧虛，內(nèi)有宿痰，外邪引動而發(fā)為哮喘[4]。射麻止喘方是臨床治療哮喘的經(jīng)驗方，由哮病名方“射干麻黃湯”化裁而來，具有溫肺平喘、祛風化痰之功效，尤其對寒哮效果較好[5]。以往對射麻止喘方的研究多集中于對哮喘癥狀的改善方面，對炎癥因子水平的影響相關(guān)研究較少。本研究分析了射麻止喘方聯(lián)合孟魯司特鈉對支氣管哮喘的治療效果及對血清炎癥因子水平的影響，以供臨床參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入2016年12月至2019年12月120例患者，根據(jù)按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各60例。對照組男34例，女26例；年齡19～67歲，平均(50.23±12.11)歲；病程3～10年，平均(6.92±1.53)年；慢性持續(xù)期病情的嚴重程度參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組修訂的《支氣管哮喘防治指南》[6]：輕度25例，中度34例。對照組患者試驗期間，脫落1例，最終完成59例。觀察組男31例，女29例；年齡20～68歲，平均(49.92±13.05)歲；病程3～10年，平均(7.01±1.42)年；慢性持續(xù)期病情的嚴重程度：輕度29例，中度30例。觀察組患者試驗期間，1例違背治療方案，最終完成59例。兩組患者以上基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

西醫(yī)診斷標準:參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組修訂的《支氣管哮喘防治指南》的標準：①具有典型支氣管哮喘的臨床癥狀和體征，反復發(fā)作哮鳴、喘鳴，或可能伴有胸部脹悶感或咳嗽，雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音；②支氣管舒張試驗陽性；③支氣管激發(fā)試驗陽性；④呼氣流量峰值(PEF)平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%。

寒哮證辨證標準:參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[7]標準：①主證：喘息；②次證：胸悶憋氣、咳嗽、咳痰清稀、形寒肢冷、渴喜熱飲；舌脈象：舌苔白滑，脈弦緊或浮緊。

病例納入標準：①符合西醫(yī)支氣管哮喘(支氣管哮喘慢性持續(xù)期輕、中度持續(xù)期)診斷標準；②符合寒哮證辨證標準；③年齡≥18歲，<70歲；④未規(guī)律應(yīng)用解痙平喘藥物；⑤患者簽署知情同意書。排除標準：①合并呼吸衰竭、支氣管擴張等可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病者；②合并心腦血管、肝腎功能障礙、惡性腫瘤及精神疾病者；③合并全身感染者；④處于備孕期、妊娠期及哺乳期女性；⑤過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯恳阎幬锍煞诌^敏者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：在急性期均給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(規(guī)格：每吸含布地奈德320 μg、福莫特羅9 μg，注冊證號H20160447)治療，1吸/次，2次/d。癥狀消失后停藥。在緩解期給予孟魯斯特鈉片(規(guī)格：10 mg，國藥準字J20140167)治療，口服10 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予射麻止喘方聯(lián)合孟魯斯特鈉治療，孟魯司特鈉用法用量同對照組。射麻止喘方基本方用射干、麻黃、地龍、法半夏、杏仁、桔梗各10 g，椒目、甘草各6 g，細辛3 g。陰虛肺燥者加南沙參、麥冬；痰多壅盛者加南星、石菖蒲；血瘀較甚者加桃仁、紅花。上藥每日1劑，加水煎煮兩次，合并煎液300 ml，分2次溫服。兩組均治療12周后評價療效。

1.3 觀察指標 參考《支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(2012)》[8]。①中醫(yī)癥狀、體征積分。喘息：無計為0分；偶發(fā)喘息，程度輕度，不影響睡眠計為2分；頻繁喘息，不影響睡眠計為4分；喘息明顯，影響睡眠及活動計為6分?？人裕簾o計為0分；白天輕微間斷咳嗽計為2分；頻繁咳嗽，不影響睡眠計為4分；晝夜咳嗽頻繁，影響睡眠計為6分?？忍担簾o計為0分；痰量10～50 ml計為2分；痰量50～100 ml計為4分；痰量>100 ml計為6分。胸悶：無計為0分；偶發(fā)輕微計為2分；頻發(fā)，但不影響睡眠計為4分；明顯，不能平臥，影響休息計為6分。哮鳴音：無計為0分；偶聞計為2分；散在計為4分；滿布計為6分。②哮喘控制調(diào)查問卷(ACT)積分[9]。25分：4周內(nèi)，哮喘完全得到控制；20～24分：4周內(nèi)，哮喘控制良好，但未達到完全控制；低于20分：4周內(nèi)，哮喘未得到控制。

次要療效指標：①支氣管哮喘生活質(zhì)量問卷(AQLQ)評分[10]：包括活動受限、哮喘癥狀、心理狀況、對刺激源的反應(yīng)及對自身健康的關(guān)心5個方面，共35個條目，每項1分為最差，5分為最好。②安全性：檢測用藥期間，患者血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能指標。

分別于治療前、治療12周后抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，于取血后1 h內(nèi)以轉(zhuǎn)速3000 r/min離心10 min，取血清凍存于-80 ℃冰箱。統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-25(IL-25)水平。檢測儀器：ELX800全自動酶標儀，美國伯騰公司，試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司產(chǎn)品。

分別于治療前、治療12周后檢測患者的肺功能，檢測前囑患者休息15 min，測量第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流量峰值(PEF)水平。檢測儀器：德國耶格公司S-980A肺功能檢測儀。

1.4 療效標準 參考《支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(2012)》[8]評價。臨床控制：經(jīng)治療，臨床癥狀、體征消失或基本消失，且中醫(yī)療效指數(shù)>95%；顯效：經(jīng)治療，癥狀、體征顯著改善，且70%≤中醫(yī)療效指數(shù)<95%；有效：經(jīng)治療，癥狀、體征改善，且30%≤中醫(yī)療效指數(shù)<70%；無效：未達到上述標準。根據(jù)尼莫地平法判定，療效指標=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組臨床總有效率為91.53%，高于對照組的77.97%，組間比較發(fā)現(xiàn)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.196，P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者中醫(yī)癥狀、體征積分比較 見表2。與治療前相比較，兩組喘息、咳嗽、咳痰、胸悶及哮鳴音積分較治療前均下降(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組各項中醫(yī)癥狀、體征積分均低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患者中醫(yī)癥狀、體征積分比較(分)

2.3 兩組患者肺功能指標比較 見表3。與治療前相比較，兩組FEV1、PEF水平較治療前上升(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組FEV1、PEF水平高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者肺功能指標比較

2.4 兩組患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比較 見表4。與治療前相比較，兩組IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平較治療前均下降(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平均低于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比較

2.5 兩組患者ACT評分、AQLQ評分比較 見表5。與治療前相比較，兩組ACT評分、AQLQ評分較治療前均上升(均P<0.05)，治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組ACT評分、AQLQ評分均高于對照組(均P<0.05)。

表5 兩組患者ACT評分、AQLQ評分比較(分)

2.6 安全性分析 所有患者用藥期間，血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能指標均未見異常。

3 討 論

支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)常見病，嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞及細胞組分參與本病的發(fā)生和進展，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國14歲以上人群的哮喘發(fā)病率為1.24%，給社會醫(yī)療資源造成沉重的負擔，已成為一個嚴重的公共衛(wèi)生難題[11]。目前臨床對于支氣管哮喘尚無特效治療藥物，長期規(guī)范化治療對哮喘的控制尤為重要。支氣管哮喘的發(fā)病機制比較復雜，已有的學說包括氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制異常、氣道重構(gòu)等[12]。吸入性糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物、白三烯受體拮抗劑等均可在一定程度上控制哮喘癥狀[13]。半胱氨酰白三烯是導致支氣管哮喘、氣道重塑的重要炎癥介質(zhì)，白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉被廣泛應(yīng)用于哮喘、喘息性支氣管炎等疾病的治療，可改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)、抑制氣道重塑，可單獨作為哮喘的長期控制性藥物，但也存在費用高、不良反應(yīng)大、依從性差、復發(fā)率高等問題[14]。

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學理論中“哮病”之范疇，《金匱要略》中以“水雞之聲”形象地描述哮喘典型表現(xiàn)?！稌r方妙用·哮證》對哮喘的病因病機做出闡述：“寒邪伏于肺腧，痰壅結(jié)于肺膜……六氣之傷即發(fā)……勞逸房勞亦發(fā)”；《證治匯補》有云：“內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰”。肺為嬌臟，寒邪侵襲，引動伏痰，相搏于氣道而致肺氣上逆[15-16]。射干麻黃湯是中醫(yī)治療寒哮癥的名方，出自《金匱要略》。射麻止喘方是射干麻黃湯化裁而得的方劑，方中以射干、麻黃共為君藥，功擅散寒平喘、降逆利水。細辛、地龍、法半夏共為臣藥，細辛善溫肺化飲，地龍祛風通絡(luò)，法半夏燥濕化痰，三藥合用有化痰祛風之功。佐以椒目利水消腫、祛痰截喘；杏仁、桔梗一升一降，調(diào)達氣機，助肺之宣發(fā)肅降。炙甘草為使藥，調(diào)和藥性。陰虛肺燥者加南沙參、麥冬以滋陰潤燥；痰多壅盛者加南星、石菖蒲以開竅豁痰；血瘀較甚者加桃仁、紅花以活血化瘀。諸藥合用，共奏溫肺化飲、宣肺平喘之功效[17-19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者總有效率優(yōu)于采用孟魯司特鈉治療者；治療后喘息、咳嗽、咳痰、胸悶及哮鳴音積分低于采用孟魯司特鈉治療者；ACT評分、AQLQ評分高于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可更好地控制哮喘，緩解不適癥狀，提高生活質(zhì)量和臨床療效。這是由于射麻止喘方中麻黃所含的麻黃堿可松弛氣道平滑肌、減輕氣道炎癥、抗過敏，并對病毒具有一定的抑制作用，對病毒感染誘發(fā)的哮喘發(fā)作效果較好；射干具有抗病原微生物、抗炎等作用；地龍具有抗組胺、溶栓、抗凝等藥理作用，對長期哮喘引起的血液黏稠性增加、微小血栓具有一定的改善作用。

哮喘反復發(fā)作可引起肺功能進行性下降，F(xiàn)EV1是評估呼氣性呼吸困難的常用指標， PEF反映呼吸肌力量及氣道有無阻塞。哮喘患者肺功能較差，F(xiàn)EV1、PEF水平較低[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者治療后的FEV1、PEF水平高于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可更好地改善患者的肺功能。麻黃、射干、細辛、桔梗、甘草等中藥具有抗炎、抗過敏作用，可通過降低血漿黏度、調(diào)節(jié)cAMP/cGMP平衡而松弛支氣管平滑肌、抑制氣道重構(gòu)而改善哮喘患者的肺功能。

目前關(guān)于支氣管哮喘的發(fā)病機制認可度較高的是Th1/Th2失衡理論。正常情況下，Th1、Th2細胞保持平衡狀態(tài)，哮喘患者Th2相對于Th1占優(yōu)勢，與氣道炎癥、氣道重構(gòu)密切相關(guān)[21-22]。Th2細胞分泌的細胞因子IL-4、IL-10增多，參與調(diào)節(jié)免疫球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)換、促進免疫炎癥反應(yīng)。IL-18可誘導Th2細胞分泌炎性因子，加重氣道炎癥而引起哮喘發(fā)作。IL-25由活化的Th2細胞、肥大細胞分泌，可增強Th2型免疫應(yīng)答[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用射麻止喘方輔助治療者治療后的IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平低于采用孟魯司特鈉治療者。這一結(jié)果提示，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可減輕炎癥反應(yīng)，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)。

支氣管哮喘目前尚無根治方法，臨床治療目標為控制哮喘發(fā)作，西藥孟魯司特鈉單用時可在一定程度上控制哮喘病情，但并不能獲得理想的效果。由于多數(shù)支氣管哮喘屬于寒哮癥，因此本研究在查閱中醫(yī)典籍的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗，以射干麻黃湯為基礎(chǔ)化裁得到射麻止喘方，發(fā)現(xiàn)其在控制哮喘發(fā)作、提高生活質(zhì)量方面具有一定的療效優(yōu)勢。本研究還通過檢測血清炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，射麻止喘方治療支氣管哮喘可降低Th2細胞因子表達，糾正機體Th1/Th2失衡狀態(tài)，對臨床合理應(yīng)用射麻止喘方治療支氣管哮喘提供一定的參考。

綜上所述，在孟魯司特鈉治療基礎(chǔ)上，內(nèi)服射麻止喘方治療支氣管哮喘可減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量和臨床療效。