周雙 汪洋 張芳

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

人表皮生長因子受體2(Human epithelial growth factor receptor-2，HER-2)陽性乳腺癌患者約占乳腺癌患者的1/5～1/3，HER-2陽性乳腺癌侵襲性高、分化程度低、預(yù)后差[1]。曲妥珠單抗(Trastuzumab)是重組的人源化抗P185 HER-2的單克隆抗體，與HER-2蛋白有高度的親和力，可與HER-2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū)結(jié)合，從而阻斷HER-2基因表達(dá)，但由于曲妥珠單抗無法阻止HER-2／HER-3或HER-2／HER-1異源二聚體的形成，易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸，仍有約25%的HER-2陽性早期乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。帕妥珠單抗(Pertuzumab)是針對(duì)HER-2標(biāo)靶的單克隆抗體，它會(huì)彌補(bǔ)曲妥珠單抗的缺陷，作為新型的人源化單克隆抗體，以互補(bǔ)的方式更完整封鎖HER-2的介導(dǎo)?；谄渑c曲妥珠單抗在分子機(jī)制水平的協(xié)同促進(jìn)作用[2-3]，近年來眾多臨床試驗(yàn)開始探索帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和（或）紫杉醇類化療藥用于HER-2陽性乳腺癌患者的治療。2019年6月至2020年1月，我科共有34例HER-2陽性乳腺癌患者接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案治療，無進(jìn)展生存期和總生存期顯著延長。其中29例出現(xiàn)不良反應(yīng)，通過在治療期間采取相應(yīng)的護(hù)理措施取得了良好的效果?，F(xiàn)將護(hù)理體會(huì)總結(jié)如下。

1 臨床資料

2019年6 月至2020年1月，我科行帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物治療發(fā)生不良反應(yīng)的HER-2陽性乳腺癌患者29例，在此之前均接受過蒽環(huán)類藥物化療4個(gè)周期?；颊呔鶠榕?，年齡33～78歲，平均（47.20±11.40）歲。本組患者經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療4個(gè)周期及帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療治療>4個(gè)周期后，病理完全緩解（pCR）3例，臨床完全緩解（cCR)5例，部分緩解(PR)13例，穩(wěn)定（SD）8例。采用常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common terminology criteria for advanced events，CTCAE）5.0版，29例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度見表1，其中8例患者出現(xiàn)了2種以上不良反應(yīng)。經(jīng)過治療和護(hù)理，所有患者均安全完成治療。

表1 29例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度（例）

2 給藥方式

29例HER-2陽性乳腺癌患者均采用帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇類化療藥（多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白紫杉醇）的方案，每3周1次，靜脈滴注。治療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲心動(dòng)等檢查，均在正常范圍，患者功能狀態(tài)評(píng)分采用卡氏評(píng)分(KPS)均≥60分。每次化療周期為：以第1天輸入靶向藥物及紫杉醇開始計(jì)算，每21天為1個(gè)周期，靶向藥物需輸注17個(gè)周期，紫杉醇需輸注4個(gè)周期。給藥順序?yàn)榕镣字閱慰购颓字閱慰剐蜇灲o藥，最后是紫杉類藥物。藥物由靜脈配置中心嚴(yán)格按照藥物配制要求進(jìn)行配制。均由中心靜脈導(dǎo)管（CVC/PICC/PORT）給藥，給藥前確認(rèn)導(dǎo)管尖端位置，均未發(fā)生藥物外滲。

3 不良反應(yīng)的預(yù)防與護(hù)理

3.1 過敏反應(yīng) 曲妥珠單抗、多西紫杉醇在開始滴注的最初幾分鐘內(nèi)都有可能發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為面部潮紅，伴或不伴有瘙癢的紅斑，發(fā)熱、寒戰(zhàn)，嚴(yán)重者血壓下降、喉頭水腫、呼吸困難。帕妥珠單抗是新研發(fā)藥物，在首次給藥前做好抗過敏處理至關(guān)重要。患者在用藥前3天起至用藥后1天,遵醫(yī)囑連續(xù)口服地塞米松5天，預(yù)防過敏反應(yīng)。輸液全程給予心電監(jiān)護(hù)，醫(yī)護(hù)人員掌握過敏性休克應(yīng)急程序，并使用輸液泵控制滴速。帕妥珠單抗首次劑量靜脈輸注60分鐘，曲妥珠單抗初次劑量90分鐘靜脈輸入，若初次劑量可耐受，再次輸入可在30~60分鐘內(nèi)輸入。在輸注兩種靶向藥物間須給予0.9%氯化鈉間隔慢滴30～60分鐘，避免兩種靶向藥物之間交叉反應(yīng)。多西紫杉醇初始滴速為20滴/分，觀察15分鐘后無不良反應(yīng)調(diào)至40滴/分，再觀察15分鐘后無不良反應(yīng)調(diào)節(jié)滴速為60滴/分，直至輸畢。在輸注過程中，加強(qiáng)巡視，嚴(yán)密觀察心電圖及生命體征變化、傾聽患者的主訴，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)通知主管醫(yī)生實(shí)施相應(yīng)的護(hù)理措施并做好記錄。本組5例患者在首次輸注曲妥珠單抗30分鐘后出現(xiàn)面紅、發(fā)熱，其中3例高熱（≥39℃）伴寒戰(zhàn)。出現(xiàn)過敏反應(yīng)后，立即暫停給藥并更換輸液器，給予0.9%氯化鈉輸注，遵醫(yī)囑給予地塞米松10 mg或甲強(qiáng)龍40 mg靜脈注射，30分鐘至1小時(shí)體溫降至正常后繼續(xù)用藥。對(duì)2例低熱（＜37.5℃）者指導(dǎo)其多飲水，物理降溫，遵醫(yī)囑繼續(xù)用藥。未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)病例。對(duì)該5例過敏患者做好標(biāo)注，在后續(xù)治療中按首次抗過敏預(yù)處理方式及滴速輸注，未再出現(xiàn)發(fā)熱或其他過敏反應(yīng)。

3.2 骨髓抑制 多西紫杉醇化療后骨髓抑制發(fā)生率較高,以中性粒細(xì)胞和血小板減少為主。雙靶向治療對(duì)骨髓造血的影響主要體現(xiàn)在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。本組20例患者在治療期間出現(xiàn)Ⅰ~Ⅲ度骨髓抑制，20例患者均有白細(xì)胞減少[(1.0~4.0)×109/L]合并中性粒細(xì)胞減少(＜2.0×109/L)的表現(xiàn)，均出現(xiàn)在用藥后4~12天。遵醫(yī)囑在化療后的48小時(shí)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子3 mg皮下注射，能夠?qū)撬枰种频陌l(fā)生起到預(yù)防作用[4]，保證患者治療的連續(xù)性。根據(jù)骨髓抑制的分度，遵醫(yī)囑給予患者相應(yīng)的升血藥物，口服地榆升白片、皮下注射粒細(xì)胞刺激因子，并指導(dǎo)患者監(jiān)測體溫，注意個(gè)人衛(wèi)生及飲食衛(wèi)生，防止交叉感染。20例白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少的患者中有7例同時(shí)合并血小板減少[(25~75)×109/L]，遵醫(yī)囑給予白介素-11等治療，注射后延長按壓時(shí)間，指導(dǎo)其軟爛飲食，并使用軟毛刷刷牙，嚴(yán)密觀察患者是否有出血傾向。應(yīng)用升血藥物后，大部分患者主訴骨骼脹痛，向患者解釋為升血藥物正常反應(yīng)，緩解其緊張情緒。本組20例患者經(jīng)過治療及護(hù)理后，血象均恢復(fù)正常，如期完成了后期的治療。

3.3 心臟毒性 本組29例患者均接受過蒽環(huán)類藥物化療，既往蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟已有損害。本治療方案中的紫杉醇可導(dǎo)致低血壓、心律失常、心電圖異常等。而心臟毒性是抗HER-2靶向藥物的共同特征[5]，本治療方案中的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗兩種靶向藥物，心臟毒性是其共同的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、左心室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）及充血性心衰(congestive heart failure，CHF)。盡管已有臨床研究表明，聯(lián)合帕妥珠單抗用藥與單獨(dú)應(yīng)用曲妥珠單抗相比，心臟毒性未增加，是安全的，但是聯(lián)合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療是否會(huì)增加乳腺癌患者心臟毒性的發(fā)生率，各研究報(bào)道的心臟毒性的發(fā)生率不一致，因此仍需要密切關(guān)注。用藥前行超聲心動(dòng)檢查，LVEF較基線下降不低于15%但仍在正常范圍(LFEV＞50%)[6]才可用藥，整個(gè)治療過程中定期監(jiān)測。用藥全程給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察心電監(jiān)護(hù)變化，認(rèn)真傾聽患者主訴，加強(qiáng)巡視。本組患者心臟毒性主要表現(xiàn)為一過性室上性心動(dòng)過速，心率120~135次/分，5例患者出現(xiàn)一過性心悸、氣短，及時(shí)給予氧氣吸入，暫停藥物輸入，遵醫(yī)囑舌下含服倍他樂克25 mg，30分鐘后癥狀緩解，減慢輸液速度繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)不適。其中1例患者在第6次輸注曲妥珠單抗時(shí)如廁后出現(xiàn)心悸嚴(yán)重，心率145次/分，立即攙扶患者臥床休息，給予吸氧、強(qiáng)心治療，1小時(shí)后癥狀緩解。提示心臟毒性存在劑量累積性，另外用藥期間要去除其他加重心臟負(fù)擔(dān)的因素，如便秘等。本組4例患者在用藥期間出現(xiàn)LVEF下降，但均在基線15%以內(nèi)，未影響繼續(xù)用藥?？傊呐K毒性是該治療方案重點(diǎn)觀察的不良反應(yīng)，在臨床治療前后應(yīng)加強(qiáng)患者的心臟功能的監(jiān)測，尤其是有心臟疾病史的患者，有效減少毒副作用的發(fā)生，防止發(fā)生意外，保障用藥安全。每2周復(fù)查1次心電圖、肝腎功能、血常規(guī)，確保每例患者在用藥前LVEF基線≥55%。治療后LVEF＜50%或與基線比較降低10%則停止應(yīng)用曲妥珠單抗。

3.4 皮膚毒性 皮疹為帕妥珠單抗的常見不良反應(yīng)[7]。本組13例患者出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ級(jí)的皮疹，集中出現(xiàn)在用藥后的7~15天，其特點(diǎn)表現(xiàn)為散在性或融合性痤瘡樣的濾泡疹，主要分布于軀干、面部、頸部和頭皮。皮疹出現(xiàn)的常見順序?yàn)椋侯^面部→前胸后背→頸項(xiàng)部→腹部→腹股溝→會(huì)陰→肛周及四肢，其中多以頭面部為重，且皮疹多較密集、體積大，四肢則分布較散在。用藥前指導(dǎo)其預(yù)防措施，采用正確的日常皮膚護(hù)理，避免日光暴曬，在戶外穿防曬服、戴透氣的遮陽帽，使用防曬指數(shù)＞30的防曬霜，使用不含酒精的護(hù)膚產(chǎn)品，防止皮膚干燥。5例患者皮膚瘙癢嚴(yán)重，遵醫(yī)囑使用爐甘石，防止抓撓，止癢效果良好。2例癥狀嚴(yán)重者使用克林霉素、米諾環(huán)素后癥狀緩解。

5例患者出現(xiàn)手足綜合征，5例患者指甲改變，均為Ⅰ~Ⅱ級(jí)。表現(xiàn)為手足末端皮膚角化過度、水腫、皴裂、脫皮，伴隨指甲著色深、增厚、甲溝炎，可能與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、白蛋白紫杉醇聯(lián)用引起的多種協(xié)同機(jī)制作用有關(guān)[8]。研究顯示指甲的異常病變與藥物的抗血管生成作用有關(guān)，而曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致其抗血管生成作用增強(qiáng)，加劇了指甲相關(guān)的不良反應(yīng)。用藥前指導(dǎo)患者做好手足和指甲日常護(hù)理，用溫水清潔后，涂抹中性保濕護(hù)膚產(chǎn)品，穿寬松透氣的棉質(zhì)手套和襪子，避免觸碰堅(jiān)硬物體表面，避免可能造成指甲創(chuàng)傷的任何操作（如美甲、水中長時(shí)間浸泡等）。指甲過長可增加裂開可能，指導(dǎo)患者白天光線充足時(shí)修剪指甲，不要過短，不要提拉倒刺和尚未脫落的死皮。1例患者出現(xiàn)甲溝炎，將指端浸泡于安爾碘皮膚消毒液中癥狀緩解，炎癥未發(fā)展至積膿狀態(tài)。

脫發(fā)是三種藥物共同的不良反應(yīng)，本組15例患者發(fā)生不同程度的脫發(fā)。10例脫發(fā)面積＜50%，5例＞50%。由于該組患者均為女性，考慮到脫發(fā)對(duì)其自我形象和自尊的影響，首先做好心理護(hù)理，用藥前充分告知脫發(fā)為該治療方案常見的不良反應(yīng)，是可逆的，用藥結(jié)束頭發(fā)可逐漸長出。用藥前建議剪短頭發(fā)，減少用藥后脫發(fā)帶來的消極心理體驗(yàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)脫發(fā)，護(hù)士為其整理床單位時(shí)看到患者脫發(fā)要充分顧及患者感受，不要大聲討論。建議其在枕套上面鋪絲巾，便于收集脫落的頭發(fā)。協(xié)助選擇適合的假發(fā)套或棉質(zhì)、絲質(zhì)透氣帽子，維護(hù)患者自我形象。

3.5 神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變。在本治療方案前，本組患者有6例在使用蒽環(huán)類化療藥物第2~3周期化療后，就已經(jīng)出現(xiàn)了輕度神經(jīng)毒性癥狀，表現(xiàn)為手指輕度麻木感，不影響感覺和日常生活，本次治療加用紫杉醇也存在一定的神經(jīng)毒性反應(yīng)，故在治療期間尤其重視對(duì)患者神經(jīng)毒性反應(yīng)的觀察及護(hù)理。本組共9例患者出現(xiàn)不同程度的手指麻木疼痛,其中6例患者是原有癥狀加重為2級(jí)。治療前指導(dǎo)患者肢端不要接觸過冷過熱物體，防止?fàn)C傷或凍傷。冬季注意保暖、避免接觸冰冷物品，以免加重神經(jīng)炎癥狀。下肢麻木脹痛的患者，需要注意下地活動(dòng)前提前活動(dòng)雙下肢，待知覺恢復(fù)方可下地，預(yù)防跌倒。用藥期間遵醫(yī)囑給予患者口服維生素B12，每次25 μg,每日3次；維生素E,每次100 mg,每日2次，10天1個(gè)療程，以預(yù)防和減輕神經(jīng)毒性癥狀。9例患者經(jīng)過治療與護(hù)理后待化療停用1個(gè)月后麻木疼痛感逐漸消失，未發(fā)生不安全事件。

3.6 腹瀉 腹瀉是帕妥珠單抗的常見不良反應(yīng)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[9]，雙靶治療HER-2陽性乳腺癌的患者腹瀉的發(fā)生率高于曲妥珠單抗單用的患者。治療期間指導(dǎo)患者低脂低纖維飲食，忌食辛辣刺激、生冷食物，少喝咖啡、含酒精飲品、濃茶，少量多餐。該治療方案用藥期間以及用藥后，評(píng)估患者每日大便次數(shù)，與基線相比增加的次數(shù)，大便的性狀。本組患者腹瀉次數(shù)與基線相比，大便次數(shù)增加≤4次/天，給予飲食干預(yù)，不中斷給藥。增加4~6次/天，在飲食干預(yù)的基礎(chǔ)上，遵醫(yī)囑給予洛哌丁胺、蒙脫石散等止瀉、收斂腸黏膜治療，癥狀逐漸緩解。本組未出現(xiàn)3級(jí)以上（與基線相比大便次數(shù)增加≥7次/天，生活自理能力受限）的腹瀉。

4 小結(jié)

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志及圣安東尼奧乳腺癌論壇公布了CLEOPATRA（Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab）研究的結(jié)果：帕妥珠單抗與曲妥珠單抗加多西紫杉醇方案聯(lián)用后，可延長HER-2陽性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期而不會(huì)帶來額外的心臟毒性，這項(xiàng)研究的結(jié)果為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療提出了新的思路和臨床證據(jù)[10]。2012年Lancet Oncol發(fā)表的NeoSphereⅡ期研究[11]，評(píng)估了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對(duì)局部晚期、炎性或早期HER-2陽性乳腺癌患者進(jìn)行新輔助治療的療效和安全性。在中國乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)（2019版）中，70%的專家認(rèn)為在藥物可及的情況下，HER-2陽性患者首選新輔助策略是雙靶治療，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為一線治療可將HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總生存期提高達(dá)56.5個(gè)月[12]。與曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案相比，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案使患者的總體生存率得到明顯提高，且具有良好耐受性。

針對(duì)目前HER-2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇，機(jī)體免疫系統(tǒng)協(xié)助其清除腫瘤細(xì)胞，有效地降低腫瘤負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)雙靶協(xié)同、源頭阻斷作用[13]，具備療效顯著且不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[14]，給HER-2陽性乳腺癌患者帶來了更多的治療希望。

本組患者采用該方案治療，安全性得到驗(yàn)證。鑒于該方案聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的協(xié)同性[15]，在臨床治療過程中，護(hù)理人員在治療前認(rèn)真評(píng)估，用藥前應(yīng)給予抗過敏藥物預(yù)處理；用藥時(shí)加強(qiáng)巡視，嚴(yán)密觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生，做好細(xì)節(jié)管理[16]，及時(shí)給予治療和護(hù)理，保證患者治療安全；用藥后，準(zhǔn)確評(píng)估患者出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，如心臟毒性、皮膚毒性、神經(jīng)毒性并及時(shí)處理；對(duì)于出現(xiàn)骨髓抑制的患者，有針對(duì)性地做好患者健康指導(dǎo)及升血治療；同時(shí)，注意患者在治療過程中出現(xiàn)的焦慮緊張情緒，和患者進(jìn)行有效溝通交流，為其提供強(qiáng)有力的心理支持，使患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心,從而提高患者的療效。