劉瑩瑩 崔莉 卜泉東 郭丹丹 谷曉娟 胥雪玲 劉雪梅

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，山東 青島 266003)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)第二位常見惡性腫瘤[1-2]，患者骨髓中異常增生的漿細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白或其片段，易對(duì)腎臟造成損害[3-4]。多達(dá)20%～50%的MM患者在初次確診時(shí)即伴有腎損害(RI)，部分患者在治療過程中出現(xiàn)RI，大約5%～10%的患者需要進(jìn)行透析治療[5]。研究顯示，在MM患者中腎功能的逆轉(zhuǎn)程度是比漿細(xì)胞對(duì)化療的反應(yīng)能力更為重要的決定其預(yù)后的因素[6]。初診時(shí)伴有RI者經(jīng)積極治療后可獲得與腎功能正?；颊咄瑯拥寞熜7]。有研究采用多因素Logistic回歸分析研究MM患者RI的危險(xiǎn)因素，但有關(guān)MM患者RI預(yù)測模型的相關(guān)報(bào)道較少[8-9]。本研究通過對(duì)本院初診MM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，建立并驗(yàn)證針對(duì)MM患者并發(fā)RI的預(yù)測模型，為MM患者RI的早期防治提供重要的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年6月1日—2019年10月31日于我院各科確診為MM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)，符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診患者[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已行化療患者；②近3個(gè)月有腎毒性藥物使用史者；③存在低血容量者；④近1月內(nèi)合并感染性疾病者；⑤既往有腎臟病病史者；⑥存在尿路梗阻者；⑦基線資料不完整者。依據(jù)IMWG和NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)將血肌酐≥176.8 μmol/L作為患者發(fā)生RI的依據(jù)[10-11]。將所有患者分為RI組和非RI組。本研究經(jīng)過了青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(QYFYWZLL 25967)。

1.2 研究方法

收集患者的一般資料，包括患者的性別、年齡；收集患者初診時(shí)的實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)，包括血肌酐、血免疫球蛋白輕鏈κ/λ比值、尿隱血、尿蛋白、校正血清鈣、血紅蛋白、血尿酸、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、尿密度、總膽固醇、三酰甘油、血球蛋白、血白蛋白。校正血清鈣由血清總鈣(mmol/L)-0.025×血清白蛋白濃度(g/L)+1.0(mmol/L)進(jìn)行計(jì)算得到。建立數(shù)據(jù)庫。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 MM患者基本資料

根據(jù)預(yù)測模型國際規(guī)范指南標(biāo)準(zhǔn)[12]，將2012年6月1日—2017年12月31日確診的MM患者672例納入訓(xùn)練組，將2018年1月1日—2019年10月31日確診的MM患者286例納入驗(yàn)證組。參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，并結(jié)合本研究可用數(shù)據(jù)，最終納入樣本量總計(jì)958例，男566例，女392例。訓(xùn)練組與驗(yàn)證組患者尿蛋白、血尿酸、乳酸脫氫酶水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-3.890～-3.200，P<0.05)，兩組其余指標(biāo)進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組MM患者臨床資料的比較

2.2 訓(xùn)練組兩組臨床資料的比較

與訓(xùn)練組中非RI組比較，RI組的男性、血免疫球蛋白輕鏈κ/λ比值異常、血尿、蛋白尿占比均比較高(P<0.01)，校正血清鈣、血尿酸、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、三酰甘油水平均高于非RI組(z=-10.612～-2.547，P<0.01)，血紅蛋白、尿密度水平較低(z=-7.684、-5.289，P<0.01)。而兩組年齡、總膽固醇、血球蛋白、血白蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 訓(xùn)練組RI患者與非RI患者臨床資料比較

續(xù)表(2)

2.3 MM患者并發(fā)RI預(yù)測模型的建立及其預(yù)測能力驗(yàn)證

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、血免疫球蛋白輕鏈κ/λ比值、尿隱血、尿蛋白、校正血清鈣、血紅蛋白、血尿酸、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、血球蛋白以及血白蛋白為并發(fā)RI的危險(xiǎn)因素(P<0.2)。各變量的共線性診斷方差膨脹因子均接近于1。將上述因素納入多因素Logistic回歸方程。根據(jù)AIC準(zhǔn)則，最終將血尿酸、尿蛋白、血紅蛋白、球蛋白、血免疫球蛋白輕鏈κ/λ比值、校正血清鈣、尿隱血7項(xiàng)因素納入構(gòu)建MM并發(fā)RI的預(yù)測模型。見表3。根據(jù)回歸系數(shù)分配自變量評(píng)分，并以列線圖的形式顯示(圖1)。訓(xùn)練組MM并發(fā)RI預(yù)測模型的AUC為0.882(95%CI=0.849～0.914，P<0.01)(圖2a),ROC分析結(jié)果顯示，該模型的最佳診斷界值為0.232，診斷靈敏度為79.85%，診斷特異度為84.94%。將MM并發(fā)RI預(yù)測模型應(yīng)用于驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證，MM并發(fā)RI預(yù)測模型的AUC為0.928(95%CI=0.896～0.960，P<0.01)(圖2b)。將訓(xùn)練組的最佳預(yù)測界值應(yīng)用于驗(yàn)證組，顯示診斷的靈敏度為92.06%，診斷的特異度為78.03%。驗(yàn)證組Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.374(P>0.05)，MM并發(fā)RI預(yù)測模型在驗(yàn)證組中預(yù)測概率與實(shí)際概率之間一致性較好，準(zhǔn)確度較高。見圖3。

表3 MM患者發(fā)生RI的多因素Logistic回歸分析

圖1 MM并發(fā)RI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

a、b分別為訓(xùn)練組與驗(yàn)證組ROC曲線

圖3 MM并發(fā)RI預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.4 臨床實(shí)用性評(píng)價(jià)

決策曲線分析的結(jié)果顯示，當(dāng)閾概率在0.03～0.75時(shí)，患者的臨床凈獲益均較高；當(dāng)閾概率為0.232時(shí)，可使15%的患者凈獲益，同時(shí)借助該模型進(jìn)行MM并發(fā)RI的早期診斷，可降低55%的臨床干預(yù)措施。見圖4。

a：預(yù)測模型的凈獲益分析,b：干預(yù)措施凈減少分析

3 討 論

MM對(duì)患者的腎臟造成的損害較為嚴(yán)重。但MM患者在RI早期可以逆轉(zhuǎn)，使得生存時(shí)間得以延長[15-16]。因此，探討MM并發(fā)RI的相關(guān)預(yù)測因素，構(gòu)建其預(yù)測模型，對(duì)于MM患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。據(jù)英國一項(xiàng)大型研究報(bào)道顯示，在其對(duì)日本、歐洲、中國和韓國的MM患者隊(duì)列研究中，分別有16%、21%、24%以及33%的MM患者并發(fā)RI[17]。本研究MM患者RI的發(fā)生率為20.6%，發(fā)生率略低于上述此報(bào)道的中國MM患者隊(duì)列RI的發(fā)生率，考慮可能與納入的研究對(duì)象范圍大小不一致相關(guān)。

MM患者血清中存在大量的游離免疫球蛋白輕鏈(FLC)[18]，其作為一種生物活性蛋白，可以激活細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性損傷[19]。而隨著FLC的增多，體內(nèi)的正常血清球蛋白則會(huì)相應(yīng)減少。從側(cè)面顯示了MM患者體內(nèi)正常血清球蛋白越少，其并發(fā)RI的可能性越大。這與本研究中的結(jié)果相一致。血液中大量FLC被腎小球?yàn)V過后，當(dāng)其量超過腎小管的重吸收能力時(shí)，就會(huì)形成骨髓瘤管型，阻塞和損傷腎小管，導(dǎo)致RI的發(fā)生[20]。因此FLC水平是預(yù)測MM患者是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重RI的良好指標(biāo)。研究表明，當(dāng)患者血清FLC水平高于800 mg/L時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重RI的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。在正常情況下，不會(huì)在尿液中檢測到FLC。當(dāng)其超過腎臟的吸收能力時(shí)，就會(huì)形成溢出性蛋白尿,對(duì)腎小球系膜細(xì)胞、腎小管間質(zhì)均具有毒性作用[21]?；颊叩哪虻鞍自蕉啵湓揭撞l(fā)RI。因此可通過早期發(fā)現(xiàn)MM患者尿蛋白的異常，對(duì)RI的發(fā)生進(jìn)行及早識(shí)別。

本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是MM患者并發(fā)RI的一項(xiàng)預(yù)測因素，在MM腫瘤細(xì)胞大量破壞時(shí)可導(dǎo)致核酸分解增加，致使尿酸升高，引起腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷和腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致RI[22-23]。長期的高尿酸血癥還可以通過激活免疫反應(yīng)引起尿酸性腎病[24]，從而間接加重RI。這與SRIVASTAVA等[25]的結(jié)果相一致。

大量的骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨髓使得骨髓的造血功能低下，紅細(xì)胞生成減少，導(dǎo)致機(jī)體貧血，而嚴(yán)重的貧血可引起腎組織缺血缺氧，并發(fā)一系列炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致RI[26-28]。促紅細(xì)胞生成素(EPO)可促使體內(nèi)紅細(xì)胞的生成，因其主要由腎臟間質(zhì)中的特定細(xì)胞所分泌，當(dāng)腎間質(zhì)出現(xiàn)纖維化時(shí)，EPO的生成必然會(huì)相應(yīng)的減少[29-30]。一項(xiàng)回顧性研究證明，如果MM患者存在貧血時(shí)，其血清中EPO水平可作為腎臟是否具有可逆性的獨(dú)立預(yù)測因素[31]。表明貧血是MM患者并發(fā)RI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。血紅蛋白越低，并發(fā)RI的可能性更大。因此，對(duì)于MM并發(fā)RI者建議積極改善患者的貧血狀態(tài)[32]。而血液系統(tǒng)的異常，不僅表現(xiàn)為貧血這一種癥狀，MM分泌的M蛋白黏附于血小板、一些凝血因子表面及與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化和凝血酶時(shí)間，患者可出現(xiàn)血尿及凝血功能的異常。本研究顯示，MM患者的血尿程度越重，其并發(fā)RI的可能性越大，且有研究報(bào)道顯示，血尿可為MM的首發(fā)表現(xiàn)[33]。

MM可引起溶骨性破壞，使患者體內(nèi)血鈣升高，加劇腎臟血管收縮，腎臟有效灌注減少，腎小球?yàn)V過率下降，使腎臟功能受損，甚至可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥的發(fā)生。高鈣血癥還可導(dǎo)致集合管對(duì)抗利尿激素的敏感性降低以及髓袢升支對(duì)氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，造成腎臟濃縮功能下降，從而導(dǎo)致腎小管、集合管的功能障礙[34]。研究表明，MM患者血清鈣水平與腎功能不全的發(fā)生具有一定的關(guān)系[35]。因此隨著患者體內(nèi)血鈣水平的升高，MM患者罹患RI的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

本研究的優(yōu)點(diǎn)包括：①本研究首次通過臨床檢驗(yàn)指標(biāo)構(gòu)建了MM患者并發(fā)RI的預(yù)測模型，可根據(jù)MM患者的情況個(gè)體化預(yù)測其發(fā)生RI的風(fēng)險(xiǎn)，可為臨床早期防治RI并改善MM患者的預(yù)后提供重要的參考依據(jù)。②該模型以列線圖的形式直觀地呈現(xiàn)預(yù)測結(jié)果，操作簡單，易于推廣。同時(shí)本研究也存在一定的局限性：①本研究是單中心、回顧性研究，患者的病史依靠病歷記錄和患者調(diào)查取得，可能存在一定的信息偏倚。②本研究的樣本量有限，證據(jù)級(jí)別不如多中心研究高。下一步將擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心、前瞻性的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究首次建立了MM患者并發(fā)RI的預(yù)測模型，并從多方面評(píng)估其準(zhǔn)確性和驗(yàn)證的可靠性，基于該預(yù)測模型，臨床醫(yī)生可初步個(gè)體化地評(píng)估MM患者的預(yù)后，幫助臨床醫(yī)生制定進(jìn)一步的預(yù)防及治療策略，從而有效改善MM患者的預(yù)后，使患者從臨床獲益。