王小波，劉修余，王顯飛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川南充 637000)

結(jié)直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中其發(fā)病率位居第3位，病死率位居第2位，是消化系統(tǒng)中發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]。在我國(guó)，近年來隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸升高[2-3]，已成為我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一[4]。有研究報(bào)道，結(jié)直腸息肉檢出率每增加1%，結(jié)直腸間期癌發(fā)病率將降低3%[5]。故結(jié)直腸息肉的早期篩查和治療是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的重要預(yù)防措施，目前結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸息肉檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，既能檢出結(jié)直腸息肉，又能行治療性的息肉切除術(shù)，是檢出和清除結(jié)直腸息肉的首選方法[6]。但結(jié)合我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療條件，尤其是在醫(yī)療資源落后的基層，對(duì)所有人群進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查并不現(xiàn)實(shí)。因此，有必要利用結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素來評(píng)估結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，篩查高危人群，從而有針對(duì)性地進(jìn)行篩查工作，以提高篩查的效能，降低醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源。本研究將對(duì)結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并根據(jù)分析結(jié)果建立評(píng)估結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，從而客觀、直觀、個(gè)體化地評(píng)估結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有效篩查結(jié)直腸息肉高危人群，并提高高危人群對(duì)結(jié)直腸癌篩查的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年4月于本院內(nèi)鏡中心行結(jié)腸鏡檢查的人群為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)意識(shí)清醒，能夠配合采集臨床資料并完成調(diào)查；(2)腸道準(zhǔn)備良好，結(jié)腸鏡達(dá)回盲瓣。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有結(jié)直腸病史(息肉、腫瘤等)者；(2)結(jié)腸鏡未探及回盲瓣及腸道準(zhǔn)備不充分者；(3)臨床資料收集不完善者；(4)曾接受腸道切除手術(shù)者。2018年10月至2019年10月接受結(jié)腸鏡檢查的受檢者被納入制訂列線圖訓(xùn)練集，而在2019年11月至2020年4月接受結(jié)腸鏡檢查的受檢者被納入驗(yàn)證集。本研究2018年通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集受檢者年齡、性別、家族腫瘤史(指一級(jí)親屬腫瘤史，包括消化道腫瘤和非消化道腫瘤)、吸煙史[從不吸煙，過去吸煙(已戒煙大于或等于3個(gè)月)，現(xiàn)在吸煙]、飲酒史(輕度：≤1次/周，中度：2～3次/周，重度：≥4次/周)、辛辣食物(厭惡、偏愛)、腌制食品(偶爾：≤1次/周、經(jīng)常：>1次/周)、體重指數(shù)(BMI)、脂肪肝(經(jīng)腹部CT或B超診斷)、膽囊疾病史(經(jīng)腹部CT或B超診斷)、糖尿病(參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn))、高脂血癥(參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[8]中的標(biāo)準(zhǔn))、色素痣(指位于面部三角區(qū)的色素痣)、結(jié)直腸息肉(由具有3年以上操作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師及副主任醫(yī)師完成結(jié)腸鏡檢查，并診斷結(jié)直腸息肉)共14個(gè)因素。所有受試者均先接受問卷調(diào)查，然后完善結(jié)腸鏡檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 受檢者的一般臨床資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終655例受檢者入選，其中456例受檢者納入訓(xùn)練集，199例受檢者納入驗(yàn)證集。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床數(shù)據(jù)基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在兩個(gè)隊(duì)列中，通過結(jié)腸鏡檢出的結(jié)直腸息肉分別為159例(34.8%)和67例(33.7%)，見表1。

表1 受檢者的臨床特征比較

2.2 結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

在訓(xùn)練集中，將456例受檢者按有無結(jié)直腸息肉分為有息肉組(n=159)和無息肉組(n=297)，通過單因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、性別、家族腫瘤史、吸煙、飲酒、辛辣食物、腌制食品、脂肪肝、膽囊疾病史、色素痣、糖尿病、高脂血癥情況在兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 基于訓(xùn)練集的單因素logistic回歸分析

2.3 結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

在訓(xùn)練集中，以有無結(jié)直腸息肉為因變量，以潛在危險(xiǎn)因素為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡(OR=1.03，95%CI：1.01～1.05)、家族腫瘤史(OR=2.41，95%CI：1.45～4.03)、吸煙[過去(OR=2.60，95%CI：1.32～5.15)、現(xiàn)在(OR=3.17，95%CI：1.89～5.34)]、脂肪肝(OR=2.17，95%CI：1.30～3.61)、膽囊疾病史(OR=1.76，95%CI：1.05～2.94)、色素痣(OR=3.65，95%CI：2.18～6.13)、高脂血癥(OR=2.85，95%CI：1.76～4.61)是結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見圖1。

圖1 基于訓(xùn)練集的多因素logistic回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖的建立

根據(jù)多因素logistic回歸分析篩選出來的7個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素構(gòu)建結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖(圖2)：每個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素得分為對(duì)應(yīng)上方評(píng)分標(biāo)尺的得分(Points)，每例受試者總得分(Total Points)則為每個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素得分之和，總分對(duì)應(yīng)在結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)軸上的數(shù)值即為結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，總分越高，結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

圖2 預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

2.5 預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖的驗(yàn)證

通過Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)列線圖進(jìn)行外部驗(yàn)證。在訓(xùn)練集中，列線圖在預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，C指數(shù)及AUC均為0.803(95%CI：0.761～0.845)，見圖3A；Calibration校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)的結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與通過結(jié)腸鏡檢查得到的實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間具有良好的一致性，見圖3B。在驗(yàn)證集中，列線圖在預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面也有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，C指數(shù)及AUC均為0.787(95%CI：0.716～0.858)，見圖4A；預(yù)測(cè)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間也有很好Calibration校準(zhǔn)曲線，見圖4B。通過約登指數(shù)計(jì)算出列線圖總分的最佳臨界值為180.7分，將總分大于或等于180.7分的受檢者劃分為高風(fēng)險(xiǎn)人群，總分小于180.7分的受檢者劃分為低風(fēng)險(xiǎn)人群。臨界值下的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值在訓(xùn)練集中分別為70.4%、77.8%、62.9%和83.1%，在驗(yàn)證集中分別為67.2%、80.3%、63.4%和82.8%，結(jié)果見表3。

A：ROC曲線；B：Calibration校準(zhǔn)曲線。

A：ROC曲線；B：Calibration校準(zhǔn)曲線。

3 討 論

結(jié)直腸息肉是指突出于腸黏膜表面的局限性隆起病變，在未明確其病理性質(zhì)前統(tǒng)稱息肉[9]，可通過3條途徑演變成癌，是結(jié)直腸癌最常見的癌前病變[10]，故結(jié)直腸息肉早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)大腸癌的防治有積極意義。有限的醫(yī)療資源和患者的依從性低一直是實(shí)施結(jié)直腸篩查的主要障礙[11]。另外，大多結(jié)直腸息肉患者無臨床癥狀，且息肉有散發(fā)的特點(diǎn)，也給大腸息肉的篩查工作帶來一定難度。本研究對(duì)結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并建立預(yù)測(cè)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，將有助于提高結(jié)直腸息肉篩查的效率，降低結(jié)直腸癌發(fā)病率。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、家族腫瘤史、吸煙、脂肪肝、膽囊疾病史、色素痣、高脂血癥是結(jié)直腸息肉發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞太結(jié)直腸篩查評(píng)分系統(tǒng)[12]及其修訂版[13]把年齡作為結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查項(xiàng)目，結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高[14]，本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，家族腫瘤史是發(fā)生結(jié)直腸息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CHEN等[15]通過病例對(duì)照研究同樣發(fā)現(xiàn)，有大腸癌家族史的受檢者患大腸息肉的風(fēng)險(xiǎn)是沒有大腸癌家族史者的1.8倍。SOLTANI等[16]對(duì)693例患者研究發(fā)現(xiàn)，有結(jié)腸癌家族史的患者較無結(jié)腸癌家族史者結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，結(jié)腸癌家族史是結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙和結(jié)直腸息肉的發(fā)生明顯相關(guān)，與從不吸煙者相比，過去吸煙者息肉的患病率增加了1.60倍，現(xiàn)在吸煙者增加了2.17倍，與以往研究結(jié)果類似[17-19]。LEE等[17]對(duì)1 180名受檢者研究也發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)吸煙者的息肉患病率是從不吸煙者的2.46倍，目前吸煙者的息肉患病率是從不吸煙者的3.47倍。吸煙在結(jié)直腸息肉發(fā)病的相關(guān)機(jī)制可能是煙草中的多種致癌物(如尼古丁、苯并芘、亞硝胺等)對(duì)腸黏膜細(xì)胞造成不可逆的損傷和煙草致癌物代謝多態(tài)性[20]。

一項(xiàng)以活檢證實(shí)的脂肪性肝炎和結(jié)腸增生性息肉之間關(guān)系的研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)與結(jié)腸增生性息肉的發(fā)生率升高明顯相關(guān)[21]。BLACKETT等[22]對(duì)123例NAFLD患者均行肝活檢，結(jié)果顯示NAFLD組較對(duì)照組(無肝臟疾病)結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR=1.87，95%CI：1.15～3.03，P=0.01)。有研究報(bào)道，NAFLD患者結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高可能與NAFLD患者脂聯(lián)素水平下降有關(guān)，而脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的具有抗炎作用的脂肪細(xì)胞因子，可直接抑制結(jié)腸瘤細(xì)胞增殖[23]。亦有學(xué)者認(rèn)為，NAFLD與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[24]。來自日本的一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)道，膽結(jié)石患者大腸息肉的患病率明顯高于對(duì)照組，膽結(jié)石是發(fā)生大腸息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.57，95%CI：1.14～2.18)[25]。國(guó)外一項(xiàng) meta分析顯示，膽囊結(jié)石可以增加結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而與膽囊切除術(shù)無關(guān)聯(lián)[26]。可能的原因是膽囊結(jié)石患者含有比健康人群更多的脫氧膽汁酸，這種繼發(fā)性膽汁酸可以促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤性息肉的形成[27]。HONG等[28]對(duì)4 626例無癥狀個(gè)體研究發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉患者的結(jié)直腸腫瘤患病率明顯高于對(duì)照組，并認(rèn)為膽囊息肉是結(jié)直腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.29)。JEUN等[29]對(duì)健康篩查的無癥狀患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤性息肉之間存在明顯相關(guān)性(OR=1.796)，膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性可能是由于暴露于相同的風(fēng)險(xiǎn)因素(如肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗等)導(dǎo)致的，并且這兩種疾病的發(fā)展可能是這種暴露所涉及的相同途徑的結(jié)果。

張旖晴等[30]研究發(fā)現(xiàn)，口周黑痣與大腸息肉的發(fā)生存在相關(guān)性。根據(jù)中醫(yī)理論分析，人體大腸經(jīng)和足陽(yáng)明胃經(jīng)交匯于口周部，而痣與結(jié)直腸息肉皆因瘀血阻滯而引發(fā)，二者具有共同的理論根源[31]。從西醫(yī)角度分析，色素痣來源于皮膚基底層，而皮膚屬于被覆上皮，結(jié)直腸息肉來源于腸黏膜上皮，屬于腺上皮，被覆上皮和腺上皮均起源于外胚層。本研究發(fā)現(xiàn)，口周部色素痣與結(jié)直腸息肉發(fā)生明顯相關(guān)，即色素痣可能是結(jié)直腸息肉特異的外在表現(xiàn)。此外，高脂血癥可增加結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，KIM等[32]對(duì)67 460例受試者的血脂水平與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨三酰甘油水平的升高而增加，在調(diào)整了息肉的混雜危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)性仍然存在。XIE等[33]研究報(bào)道，血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇升高可促進(jìn)大腸息肉的形成，是大腸息肉發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血脂異?？烧T導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α和活性氧等，破壞結(jié)直腸上皮細(xì)胞DNA，導(dǎo)致其突變，從而影響結(jié)直腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及凋亡，最終導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤發(fā)生[34]。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析篩選出來的預(yù)測(cè)因子建立列線圖，通過計(jì)算預(yù)測(cè)因子總分，獲得受試者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值。本研究建立的列線圖的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力為0.803，在驗(yàn)證集中的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)能力為0.787，列線圖一致性及臨床效能尚可。該列線圖對(duì)醫(yī)務(wù)工作者直觀分析個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)具有一定的參考價(jià)值，對(duì)篩查結(jié)直腸息肉高危人群有一定意義，醫(yī)生可根據(jù)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為受試者制訂篩查方案。本研究樣本量較小，病例來源單一，雖有外部驗(yàn)證，但由于其數(shù)據(jù)也是來自同一醫(yī)院不同的時(shí)間段，即外部時(shí)段驗(yàn)證，其檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目赊D(zhuǎn)移性和泛化性能力較空間驗(yàn)證差，故仍需大樣本、多中心的研究進(jìn)行驗(yàn)證。