劉其聰，張 瑞，陳 慶，王 璇 綜述，劉東方 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 400010)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)涉及人體多個系統(tǒng)，與糖尿病、腦卒中、冠心病等疾病發(fā)展有一定關(guān)系[1]。據(jù)統(tǒng)計，19～45歲的中國女性PCOS發(fā)病率高達(dá)5.6%[2]。PCOS患者大多數(shù)表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，高雄激素血征(包括痤瘡、脫發(fā)、多毛)，卵巢多囊樣改變，同時伴有肥胖、胰島素抵抗[3-6]。鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，確診PCOS需滿足以下要求中的任意2條：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)臨床和(或)生化檢測存在高雄激素血癥；(3)婦科彩超提示卵巢多囊樣改變[4]。并且，除外其他類似PCOS的內(nèi)分泌疾病及其他原因引起的排卵障礙[7]。隨著關(guān)于PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究不斷深入，大量研究結(jié)果顯示PCOS是發(fā)生糖尿病的危險因素之一[6]。在女性中，PCOS患者糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)及糖尿病的發(fā)病率明顯升高[8]，其中發(fā)生糖尿病的風(fēng)險是普通人的2～5倍[9]。PCOS患者的治療費用中，與糖尿病相關(guān)的費用占比超過40%[10]。PCOS患者常伴有胰島素抵抗及其代償性高胰島素血癥，這使其發(fā)生IGT和糖尿病的風(fēng)險增加[7]。因此，對于PCOS患者的管理重點不應(yīng)局限于生育需求，還需要關(guān)注遠(yuǎn)期發(fā)生糖尿病的風(fēng)險及預(yù)防措施。早期發(fā)現(xiàn)并通過生活方式干預(yù)及藥物治療，可以預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[11]。本文重點對不同藥物在PCOS患者糖尿病風(fēng)險干預(yù)的研究進(jìn)行綜述，以期為藥物研究和臨床診療提供依據(jù)。

1 PCOS患者發(fā)生糖尿病的危險因素

國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)將PCOS列為與糖尿病密切相關(guān)的危險因素之一[10]。PCOS患者發(fā)生糖尿病的危險因素很多，肥胖、胰島素抵抗是其主要因素；此外，年齡、糖尿病家族史、高雄激素水平、妊娠期糖尿病史、高腰臀比、高三酰甘油等也可在一定程度上增加PCOS患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險。故早期對PCOS患者予以及時干預(yù)，可減少其發(fā)生空腹血糖受損、IGT甚至糖尿病的風(fēng)險[12]。

1.1 肥胖

很大一部分PCOS患者存在超重、肥胖或中央型肥胖的問題。研究表明，PCOS患者IGT及糖尿病的患病率與體重指數(shù)(BMI)呈正相關(guān)[13]。BMI>30 kg/m2的PCOS患者，從正常葡萄糖耐量發(fā)展為IGT和糖尿病的風(fēng)險增加了4倍[11]。肥胖在胰島素抵抗和高胰島素血癥的發(fā)生、發(fā)展甚至惡化的過程中有很大影響[14]。此外，中央型肥胖也是產(chǎn)生胰島素抵抗較為重要的因素。體形消瘦的PCOS患者若腹部脂肪較多，也具有較高的發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險[6]。

1.2 胰島素抵抗

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[13]，而大多數(shù)PCOS患者存在胰島素抵抗。并且，PCOS患者胰島素抵抗程度通常較重，這使得其發(fā)生IGT和糖尿病的風(fēng)險較普通人增加[7]。有學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥可能增強機體雄激素活性，高水平的雄激素又可能通過改變?nèi)梭w代謝進(jìn)一步加重胰島素抵抗，從而形成一個惡性循環(huán)[15]。一項系統(tǒng)性綜述表明，PCOS患者存在固有的胰島素敏感性降低，除外BMI和年齡因素的影響后，PCOS患者的胰島素敏感性降低27%；此外，BMI的增加可加劇PCOS患者的胰島素抵抗[16]。

2 PCOS患者的糖尿病預(yù)防措施

根據(jù)2018年關(guān)于PCOS的評估和管理的國際循證指南，生活方式干預(yù)是超重和肥胖PCOS患者的主要初始治療策略。健康的飲食和規(guī)律的運動是延緩和減少PCOS患者糖尿病發(fā)生的有效手段[4]。當(dāng)生活方式干預(yù)療效不達(dá)標(biāo)，必要時啟動藥物治療對PCOS患者的糖尿病風(fēng)險進(jìn)行干預(yù)。

2.1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是PCOS的一線治療方法[17]，包括飲食和運動。生活方式干預(yù)可以降低循環(huán)中的雄激素水平，提高性激素結(jié)合球蛋白水平，增加胰島素敏感性，有效降低胰島素水平，從而達(dá)到減輕體重、改善中央型肥胖和胰島素抵抗的目的[7]。其中，SMART(specific，measurable，achievable，realistic，timely)模式，即明確性、衡量性、可實現(xiàn)性、相關(guān)性及時限性，可以幫助患者更加有效地實現(xiàn)減肥目標(biāo)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，地中海飲食(mediterranean diet，MD)模式對PCOS患者具有一定的益處，其有助于緩解炎癥狀態(tài)，有效改善胰島素抵抗和降低高雄激素水平。有證據(jù)表明，MD與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[16]。此外，運動可明顯提高胰島素抵抗人群的胰島素敏感性，其主要通過減輕體重，降低循環(huán)胰島素水平和β細(xì)胞負(fù)荷，進(jìn)而增加胰島素敏感性[18]。

2.2 藥物治療

生活方式干預(yù)是PCOS管理的首選，但其治療持續(xù)性較差。因此，藥物治療成為PCOS患者的另一有效選擇。目前，臨床上已進(jìn)行了一系列關(guān)于藥物對PCOS患者糖尿病風(fēng)險干預(yù)的研究，主要包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs)、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs)、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑、奧利司他等。

2.2.1二甲雙胍

二甲雙胍是目前PCOS患者糖尿病風(fēng)險干預(yù)的首選藥物，其通過增加外周組織對胰島素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉對葡萄糖的攝取和利用，降低血清胰島素水平，從而改善胰島素抵抗[19-20]。PCOS管理指南建議對IGT或?qū)ι罘绞礁淖儫o反應(yīng)的糖尿病患者使用二甲雙胍治療[21]，可使PCOS患者在體重、激素和代謝等方面獲益。對于部分在治療過程中需二甲雙胍與口服避孕藥(oral contraceptive，OCP)聯(lián)用的PCOS患者，二甲雙胍可以抵消OCP對血糖狀態(tài)的負(fù)面影響[22]。但是，由于目前大多數(shù)二甲雙胍的治療性研究規(guī)模較小，藥物使用時間相對較短，缺乏可靠、全面、長期的臨床數(shù)據(jù)，暫不能判定二甲雙胍在治療PCOS相關(guān)糖代謝異常的確切療效，需要更大規(guī)模的前瞻性隨機臨床試驗進(jìn)一步探索[21]。

2.2.2TZDs

TZDs為胰島素增敏劑，其進(jìn)入細(xì)胞通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ結(jié)合，進(jìn)而與視黃醇類X受體形成復(fù)合物，促進(jìn)某些胰島素敏感基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝，增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和脂肪生成，降低脂肪酸水平[23]。TZDs主要通過減少外周脂肪細(xì)胞的脂肪分解及調(diào)整脂肪從中心向外周的重新分布[20]，有效改善胰島素抵抗，降低胰島素水平，進(jìn)而有效降低血糖水平[7]。此外，TZDs還可以改善肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性，保護胰島β細(xì)胞[23]。研究發(fā)現(xiàn)，TZDs在改善胰島素抵抗方面較二甲雙胍獲益更多[19]，但對體重有不良影響，會導(dǎo)致PCOS患者體重增加，這在一定程度上限制了TZDs的使用[20]。但是，鑒于TZDs在糖代謝改善中的作用，TZDs仍然具有較高的臨床價值。一項關(guān)于吡格列酮(目前臨床上使用較為廣泛的一種TZDs)為期6個月的研究指出，雖然TZDs增加了PCOS患者的BMI和體脂率，但其顯著降低了IGT的發(fā)生率，其中40%的PCOS合并IGT患者在治療后糖代謝紊亂得到了改善[23]。

2.2.3GLP-1RAs

GLP-1RAs可有效改善胰島素抵抗，從而達(dá)到降低血糖的目的，對PCOS患者的代謝異常具有良好的治療效果[22]。其主要作用在于有效減輕PCOS患者體重。研究發(fā)現(xiàn)，回腸內(nèi)L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)與受體結(jié)合之后，具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖分化及胰島素分泌的作用，同時還能延遲胃排空。GLP-1RAs還能有效改善肝臟及脂肪組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖攝取，進(jìn)而達(dá)到改善胰島素抵抗的目的。相較于二甲雙胍，GLP-1RAs在改善胰島素敏感性、減少BMI及腹圍方面更加有效。所以，對于肥胖且同時伴有胰島素抵抗的PCOS患者，GLP-1RAs是一種較優(yōu)的選擇[19，24]。當(dāng)二甲雙胍不能有效控制血糖時，GLP-1RAs可作為一種有效的替代藥物[24]。美國和歐盟已批準(zhǔn)利拉魯肽(目前臨床上使用比較廣泛的一種GLP-1RAs)作為減肥藥物使用，其在改善肥胖、可持續(xù)性、耐受性和安全性上有很大優(yōu)勢。使用20周后，利拉魯肽比奧利司他或單純的飲食和運動能更有效地減輕體重，但30%～50%的患者服用GLP-1RAs后會出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)[25]。此外，雖然GLP-1RAs減重效果顯著，但部分PCOS患者會出現(xiàn)停藥后體重反彈。有學(xué)者針對這一問題進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)PCOS患者使用GLP-1RAs減重后，暫停用藥，立即予以西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療可有效預(yù)防體重反彈[26]。另外，在使用GLP-1RAs期間需避孕，同時其治療費用相較于其他類型的藥物偏高[20]。

2.2.4DPP4抑制劑

DPP4廣泛分布在細(xì)胞表面，使一些生物活性肽失去活性，如腸促胰島素激素和GLP-1。DPP4抑制劑可以增加患者體內(nèi)的GLP-1，有效刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，從而改善血糖水平[27]。雖然目前二甲雙胍仍是PCOS患者糖尿病風(fēng)險干預(yù)的首選藥物，但部分患者因胃腸道不良反應(yīng)不能耐受。近期的一項為期12周的前瞻性隨機對照研究顯示，西格列汀(目前臨床上使用比較廣泛的一種DPP4抑制劑)能有效改善不能耐受二甲雙胍的肥胖型PCOS患者的β細(xì)胞功能，有效降低其向IGT和糖尿病的轉(zhuǎn)化[18]。因此，使用DPP4抑制劑治療肥胖型PCOS患者，可以有效降低血糖和減輕體重。此外，DPP4抑制劑還可以通過增強GLP-1軸適當(dāng)延遲胃排空，抑制腸道脂肪吸收，促進(jìn)脂肪組織的分解；同時，增加骨骼肌中脂肪酸的氧化，從而有效防止體重反彈和內(nèi)臟脂肪組織增加[18]。美國一項關(guān)于PCOS的雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉試驗表明，西格列汀能夠有效減少PCOS患者的內(nèi)臟脂肪，降低口服葡萄糖耐量試驗后的血糖水平[28]。與單純生活方式相比，DDP4抑制劑作為生活方式干預(yù)的補充，可能對二甲雙胍不耐受PCOS患者的糖耐量狀態(tài)、體重維持、身體組成，甚至雄激素水平都有有益的影響[18]。但是，目前關(guān)于DPP4抑制劑治療PCOS的資料有限，治療仍處于試驗階段[28]。

2.2.5SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，進(jìn)而增加尿糖分泌，最終達(dá)到降糖減重的目的[29]。這種作用機制是非胰島素依賴性的，不會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險，提高了一定的用藥安全性[30]。在動物模型中，SGTL2抑制劑還被證實可通過促進(jìn)脂肪分解、脂肪酸氧化和脂肪組織褐變，降低體重和減少脂肪含量[30]。有學(xué)者對超重和肥胖型PCOS患者進(jìn)行了一項長達(dá)12周的恩格列凈(目前臨床上使用比較廣泛的一種SGLT2抑制劑)與二甲雙胍療效對比臨床試驗，恩格列凈組在降低體重、BMI、腰臀比及全身脂肪方面均有顯著效果，但在胰島素抵抗和雄激素水平方面二者未見明顯差異[30]。由于目前SGLT2抑制劑上市時間較短，關(guān)于其治療PCOS的研究仍較少。在臨床推廣使用SLGT2抑制劑治療PCOS前，還需要更多的相關(guān)研究予以驗證。

2.2.6奧利司他

奧利司他是一種有效的羧基酯脂肪酶抑制劑，其通過抑制胃和胰腺的羧基酯脂肪酶活性，抑制食物中三酰甘油的轉(zhuǎn)化，從而減少脂質(zhì)的吸收，達(dá)到減重目的[31-32]。對許多肥胖型PCOS患者而言，長期堅持嚴(yán)格限制飲食和鍛煉十分困難。奧利司他可以顯著且持續(xù)地降低PCOS患者BMI，對PCOS患者的糖尿病風(fēng)險也具有較好的干預(yù)作用。此外，奧利司他聯(lián)合低熱量飲食對肥胖PCOS患者減重效果更明顯[31]。有證據(jù)表明，與二甲雙胍相比，奧利司他在降低超重或肥胖PCOS患者BMI，改善胰島素抵抗方面具有相似的作用[6，32]，并且奧利司他在減輕體重方面較二甲雙胍更勝一籌[32]。但也有研究指出，在排除體重改變這一變量的影響后，雖然奧利司他顯著降低了低密度脂蛋白和三酰甘油水平，提高了高密度脂蛋白水平，但對于胰島素和空腹血糖水平?jīng)]有明顯改善作用[31]。此外，奧利司他也可能引起一定的胃腸道不良反應(yīng)，如厭油、腹瀉、腹脹等[6]，但較二甲雙胍更輕，并且通常會隨著奧利司他的持續(xù)治療而逐漸消失。因此，相較于二甲雙胍，PCOS患者可能對奧利司他具有更好的耐受性和依從性[32]。

3 PCOS患者預(yù)防糖尿病的監(jiān)測與隨訪

PCOS患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較普通人群更高。IDF建議對糖尿病進(jìn)行早期篩查和治療，以降低疾病的發(fā)病率和病死率[10]。PCOS協(xié)會建議，雄激素過多和口服葡萄糖耐量試驗正常的PCOS患者，應(yīng)至少每2年篩查1次，如果出現(xiàn)其他PCOS相關(guān)危險因素，則篩查頻率應(yīng)更高；若存在IGT，應(yīng)至少每年篩查1次，評估其發(fā)展成糖尿病的風(fēng)險[33]。

4 小 結(jié)

PCOS患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險明顯升高。雖然生活方式干預(yù)是PCOS患者的一線治療方法，但是其可行性較差，導(dǎo)致血糖控制欠佳。選擇合適的藥物干預(yù)治療，可以有效減輕體重，改善胰島素抵抗，從而改善患者血糖水平，減少糖尿病發(fā)生風(fēng)險，提高PCOS患者的生活質(zhì)量。目前相關(guān)藥物對PCOS患者糖尿病風(fēng)險干預(yù)的研究仍然較少，部分藥物治療過程中可能出現(xiàn)一些胃腸道不良反應(yīng)，需要更多的研究為臨床診療提供依據(jù)。