楊 聰 鄭 剛，△ 齊 婧 劉 盼 齊利麗

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

慢性心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的最終結(jié)局，有發(fā)病率高、病死率高的特點(diǎn)。利尿劑作為治療心力衰竭的基石，有減輕心臟容量負(fù)荷、改善體內(nèi)液體潴留及血流動(dòng)力學(xué)等作用［1］。但研究發(fā)現(xiàn)在利尿劑治療慢性心力衰竭的過(guò)程中，有38%的患者出現(xiàn)利尿劑抵抗，且與心力衰竭導(dǎo)致的死亡存在獨(dú)立相關(guān)性［2-3］。目前西藥仍是治療慢性心衰伴利尿劑抵抗的主要方法，包括加大利尿劑劑量、更換利尿劑類型及聯(lián)合多巴胺、糖皮質(zhì)激素、超濾等治療措施［4］，但仍存在效率低，副作用多等問(wèn)題。近年來(lái)有臨床試驗(yàn)表明中醫(yī)藥在診治慢心衰伴利尿劑抵抗方面有一定成效。因此，本文對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)定量分析，進(jìn)而評(píng)估中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的療效及客觀指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。語(yǔ)種限中、英文。2）研究對(duì)象：研究對(duì)象為有慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的患者。西醫(yī)診斷參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］《慢性心力衰竭診斷治療指南》《心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)與早期診斷》［6］、弗明漢心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)（1971）及第13版《內(nèi)科學(xué)》等。3）心功能分級(jí)參考美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)1982年標(biāo)準(zhǔn)；利尿劑抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：每日口服呋塞米＞80 mg或托拉塞米＞40 mg或布美他尼＞2 mg，而24 h尿量少于800 mL者。4）中醫(yī)診斷指標(biāo)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］等。5）干預(yù)措施：對(duì)照組給予西藥綜合治療，包括治療原發(fā)病、去除誘因、吸氧、控制液體量、血壓等基礎(chǔ)治療及常規(guī)西醫(yī)治療方案［9］。治療組為中藥制劑（包含湯劑、顆粒、膠囊）聯(lián)合西醫(yī)綜合治療。6）結(jié)局指標(biāo)：心功能療效、中醫(yī)證候療效、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NT-proBNP水平、24 h尿量、6 min步行距離（6MWT）、不良反應(yīng)。7）排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、評(píng)價(jià)性文章及重復(fù)性文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整；對(duì)照組含有中藥；治療組有除中藥以外的其他中醫(yī)方法如針灸、推拿、外敷等；急性心力衰竭。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed、Medline、EMbase等外文數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索詞為“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”“慢性心衰”（OR“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“心衰”）“利尿劑抵抗”；英文檢索詞為“integrated traditional Chinese and Western medicine”“Heart failure”and“Diuretic resistance”）。采用主題詞合并自由詞、單用主題詞、自由詞等檢索，時(shí)間為建庫(kù)至2020年2月。

1.3 資料篩選

提取納入文獻(xiàn)的基本資料，包括作者、標(biāo)題、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、療程、觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)等。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取均由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合條件的文獻(xiàn)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩。如有分歧加第三位研究者討論，直到意見(jiàn)達(dá)成一致。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括7個(gè)條目：隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；對(duì)研究對(duì)象、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；對(duì)研究結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來(lái)源。根據(jù)上述條目對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)做出低度、高度、不確定的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差SMD及其95%CI表示。Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示。各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)I2≤50%則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)I2＞50%時(shí)，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與一般特征

在對(duì)中文和英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初步搜索后，檢索出相關(guān)文獻(xiàn)259篇，經(jīng)過(guò)仔細(xì)逐層篩選后，最終納入2013年至 2019 年發(fā)表的 15 篇 RCT［9-23］，均為中文期刊文獻(xiàn)，流程圖見(jiàn)圖1?？偛±龜?shù)998例，其中治療組501例，對(duì)照組497例。治療組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西醫(yī)綜合，對(duì)照組為西醫(yī)綜合治療。治療療程7～28 d，多數(shù)療程為14 d。納入研究的基本特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入15項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)采用了隨機(jī)數(shù)字表法［9，11，13，15，20-21，23］，其余研究提及隨機(jī)卻未明確隨機(jī)方法；僅有1項(xiàng)［20］提出提及分配隱藏、盲法，其余研究未說(shuō)明；3項(xiàng)提及有失訪、脫落患者［9，13，15］；其他偏移并未提及但可能存在不確定性，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 心功能療效 7項(xiàng)研究報(bào)告了心功能療效［10，15-16，18，19-21］，使用二分類變量進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示：P=0.52，I2=0%，故選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量［RR=1.32，95%CI（1.19，1.48）］，假設(shè)檢驗(yàn)Z=5.02，P＜0.00001。提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高患者心功能療效，森林圖見(jiàn)圖3。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

圖1 檢索流程圖

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 心功能療效比較的森林圖

2.3.2 中醫(yī)證候療效 9項(xiàng)研究報(bào)告了中醫(yī)證候療效［9，12-13，15-16，19-21，23］，使用二分類變量進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示：P=0.98，I2=0%，故選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量 RR=1.30，95%CI（1.19，1.43），假設(shè)檢驗(yàn)Z=5.54，P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯改善患者中醫(yī)證候療效，森林圖見(jiàn)圖4。對(duì)中醫(yī)證候療效進(jìn)行偏倚檢測(cè)，圖形為倒漏斗狀，分布大致對(duì)稱，提示納入研究可能無(wú)發(fā)表偏倚或者發(fā)表偏倚較小，漏斗圖見(jiàn)圖5。

圖4 中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.3.3 左室射血分?jǐn)?shù) 9項(xiàng)研究報(bào)告了左室射血分?jǐn)?shù)［9，11，13-14，17，20-23］，使用連續(xù)性資料進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示：P=0.07，I2=45%，故選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD=0.74，95%CI（0.57，0.90），假設(shè)檢驗(yàn)Z=8.80，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組患者左室射血分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組。森林圖見(jiàn)圖6。

圖5 中醫(yī)證候療效的漏斗圖

圖6 左室射血分?jǐn)?shù)比較的森林圖

2.3.4 NT-proBNP水平 5項(xiàng)研究報(bào)告了患者NT-pro BNP 水平［11，15，19-20，23］，使用連續(xù)性資料進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示：P=0.5，I2=0%，故選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量 SMD=-0.61，95%CI（-1.20，-0.77），假設(shè)檢驗(yàn)Z=9.02，P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高患者的NT-proBNP水平。森林圖見(jiàn)圖7。

圖7 NT-proBNP水平比較的森林圖

2.3.5 24 h尿量 9項(xiàng)研究報(bào)告了患者24 h尿量［9-10，14-16，18-19，21，23］，使用連續(xù)性資料進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示：P＜0.00001，I2=97%，異質(zhì)性較高，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD=1.62，95%CI（0.95，2.29），假設(shè)檢驗(yàn)Z=4.72，P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高患者24 h尿量，森林圖見(jiàn)圖8。

圖8 24 h尿量比較的森林圖

2.3.6 6MWT 4 項(xiàng)研究報(bào)告患者 6MWT［9，11，13，16］，使用連續(xù)性資料進(jìn)行分析。P＜0.00001，I2=93%，異質(zhì)性較高，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD=2.08，95%CI（1.01，3.14），假設(shè)檢驗(yàn)Z=3.82，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯提高患者6MWT。森林圖見(jiàn)圖9。

圖9 6MWT比較的森林圖

2.3.7 敏感性分析 本研究指標(biāo)中24 h時(shí)尿量，6MWT的異質(zhì)性較高。涉及 6MWT 的 4 篇文獻(xiàn)［9，11，13，16］通過(guò)剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，未能明確異質(zhì)性來(lái)源。對(duì) 24 h尿量的 9 篇文獻(xiàn)［9-10，14-16，18-19，21，23］進(jìn)行亞組分析，根據(jù)療程差異分為 3 組：7 d［18，21］，10 d［10，15］，14 d［9，14，16，19，23］，說(shuō)明療程差異可能是引起 24 h尿量異質(zhì)性高的原因。森林圖見(jiàn)圖10。

圖10 24 h尿量亞組分析的森林圖

2.3.8 不良反應(yīng) 納入的15項(xiàng)研究中有6項(xiàng)提到不良反應(yīng)［9，13，15，20-21，23］，使用二分類資料進(jìn)行分析。異質(zhì)性結(jié)果：P＜0.00001，I2=0%，故選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR=0.10，95%CI（0.02，0.49），假設(shè)檢驗(yàn)Z=2.80，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較常規(guī)西醫(yī)治療可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生。森林圖見(jiàn)圖11。

圖11 不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

3 討論

利尿劑抵抗已為心力衰竭的難治性問(wèn)題之一，利尿劑抵抗的定義為給予患者大量（呋塞米最大用量為160 mg/d）的利尿劑治療后，尿量或體質(zhì)量減輕未達(dá)預(yù)期［24］。其機(jī)制考慮與患者的依從性差及利尿后代償反應(yīng)，腎源性損傷等有關(guān)［25］。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合治療逐漸為慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的重要突破點(diǎn)之一。根據(jù)利尿劑抵抗的主要臨床表現(xiàn)，歸屬為中醫(yī)“水腫”“痰飲”“心水”“心悸”等范疇［19］，其主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，病位在心，與腎、脾、肺密切相關(guān)，患者心腎脾陽(yáng)虧虛，肺失宣肅，水飲痰瘀等失于運(yùn)化，致體內(nèi)水液停聚心下［26］。臨床辨證多見(jiàn)陽(yáng)虛水泛、血瘀水停、腎虛血瘀等證，辨證處方有真武湯、苓桂術(shù)甘湯、五苓散、心衰3號(hào)方及其他治療。

本文對(duì)15項(xiàng)研究綜合分析，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療改善患者心悸、氣短、畏寒肢冷、面浮肢腫、小便短少等癥狀方面有一定效果。LVEF及NT-pro BNP水平是評(píng)價(jià)心功能的重要指標(biāo)，可預(yù)測(cè)患者的發(fā)病與死亡率，有9 項(xiàng)［9，11，13-14，17，20-23］研究說(shuō)明在提高左室射血分?jǐn)?shù)方面，中藥通過(guò)調(diào)節(jié)臟器、水液代謝功能而達(dá)到強(qiáng)心、利水功效。24 h尿量與6MWT作為治療患者的直接觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療明顯增加患者尿量及提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。有6項(xiàng)提到不良反應(yīng)［9，13，15，20-21，23］，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但是由于報(bào)道較少，對(duì)于中藥的安全性仍需要更進(jìn)一步探索。以上客觀指標(biāo)在一定程度上表明中西醫(yī)結(jié)合治療效果的突出。

本研究的局限性：本研究整體文獻(xiàn)數(shù)量少、樣本量少，總體研究質(zhì)量偏低，僅1項(xiàng)研究含180個(gè)樣本，平均每項(xiàng)含66個(gè)樣本；僅有1項(xiàng)提到回訪［11］及有3項(xiàng)文獻(xiàn)出現(xiàn)脫落情況［9，13，15］，因此會(huì)影響整體研究數(shù)據(jù)；在治療時(shí)的納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程等方面也存在一定差異。期望以后采用多中心、大樣本臨床研究，為以后的臨床試驗(yàn)提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。